Patienten mit Xeroderma pigmentosum (XP) entwickeln aufgrund einer gestörten Nukleotidexzisionsreparatur bereits in jungen Jahren UV-induzierte Hautmalignome. Obwohl Immuncheckpoint-Inhibitoren bei XP-assoziierten Tumoren bereits bemerkenswerte klinische Erfolge gezeigt haben, sind die zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht vollständig geklärt. Eine aktuelle Studie untersuchte eine vierjährige Patientin mit XP, bei der eine homozygote XPA-Splice-Site-Variante (c.556-1C>G) identifiziert wurde, und analysierte ergänzend XP-assoziierte kutane Plattenepithelkarzinome (cSCC) sowie experimentelle Zellmodelle. Die Transkriptomanalyse der XP-cSCC zeigte eine ausgeprägte Hochregulation von CD274 (PD-L1), PDCD1 (PD-1) und STAT1. In Keratinozyten führte eine experimentell reduzierte XPA-Funktion zu verstärkten UV-induzierten DNA-Schäden; besonders relevant war, dass XPA-Defizienz und UV-Exposition die PD-L1-Expression synergistisch erhöhten. In einem Keratinozyten-T-Zell-Kokulturmodell veränderte eine PD-L1-Blockade zudem die durch UV-Exposition und XPA-Defizienz verstärkte T-Zell-Interaktion. Die Ergebnisse liefern damit eine mechanistische Erklärung dafür, weshalb XP-assoziierte cSCC trotz des zugrunde liegenden DNA-Reparaturdefekts besonders empfänglich für eine Immuncheckpoint-Blockade sein könnten: Die Kombination aus persistierendem UV-induziertem DNA-Schaden und gestörter Reparatur scheint eine ausgeprägte Aktivierung der PD-1/PD-L1-Achse zu fördern. Die Daten stützen somit die weitere klinische Untersuchung von PD-1/PD-L1-Inhibitoren bei fortgeschrittenen XP-assoziierten Hauttumoren, beruhen hinsichtlich des Mechanismus jedoch wesentlich auf präklinischen Experimenten und erlauben noch keine eigenständigen therapeutischen Empfehlungen.
Quelle:
J Dermatol Sci. 2026 Apr 28:S0923-1811(26)00082-4. http://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2026.04.008
Synergistic enhancement of PD-L1 expression from DNA repair dysfunction and UV exposure in xeroderma pigmentosum: Potential therapeutic role of PD-L1 inhibitors.
Lin YC, Lin TY, Chang YC, Cheng HC, Hong YK, Aala WJF, Reyes HH, Hou PC, Huang HY, Guevara BEK, Cheung CHA, McGrath JA, Hsu CK.
