Amikrobielle Pustulose der Hautfalten (APF)

Amikrobielle Pustulose der Hautfalten (APF)

Syn: Amikrobielle Pustulose der Falten, amikrobielle intertriginöse Pustulose, Pustulose amicrobienne des plis, aseptische Pustulose der Hautfalten.

Engl: Amicrobial pustulosis of the folds (APF).

Def: Sehr seltene, chronisch-rezidivierende, oberflächliche neutrophile Dermatose mit sterilen, überwiegend nichtfollikulären Pusteln an großen und kleinen Hautfalten sowie charakteristisch im anogenitalen Bereich. Häufig bestehen zusätzliche Läsionen an Kopfhaut, retroaurikulär, an den äußeren Gehörgängen, Nasenöffnungen und am Umbilikus. APF ist eng mit Autoimmunität assoziiert und wird pathogenetisch als Schnittstelle zwischen adaptiver Autoimmunität und angeborener autoinflammatorischer neutrophiler Dysregulation verstanden.

Histr: 1991 von Crickx bzw. Oberlin et al. zunächst als amikrobielle Pustulose bei systemischem Lupus erythematodes beschrieben. 1997 wurde die Assoziation mit weiteren Autoimmunerkrankungen herausgearbeitet. Marzano et al. formulierten 2008 klinisch-pathologische Diagnosekriterien. Spätere Zytokinanalysen stützten eine autoinflammatorische Komponente. 2026 erweiterten Fallserien und Reviews das therapeutische Spektrum um Apremilast und den IL-36R-Antikörper Spesolimab.

Vork: Extrem selten. Eine Literaturübersicht von 2026 erfasste 78 auswertbare Patienten, 93,6 % waren weiblich, das mittlere Diagnosealter betrug 33,6 Jahre. Bei 91 % bestand eine Autoimmunerkrankung oder relevante immunologische Auffälligkeit. Pädiatrische und adoleszente Manifestationen sind deutlich seltener, in einer 2026 publizierten pädiatrischen Übersicht waren weniger als zehn entsprechende Fälle bekannt.

Gen: Keine gesicherte monogene Ursache und keine validierte HLA-Assoziation. Einzelne familiäre Beobachtungen, darunter zwei Schwestern mit HLA-DRB1*08, sind beschrieben, reichen jedoch nicht für die Annahme einer etablierten genetischen Prädisposition.

Ät: Nichtinfektiöse, sterile neutrophile Entzündung unvollständig geklärter Ursache. Die starke Kopplung an Autoimmunerkrankungen und Autoantikörper spricht für immunologische Prädisposition, die Zytokin- und Chemokinprofile für eine wesentliche autoinflammatorische Komponente.

Pg: Zentral ist eine pathologische Rekrutierung und Aktivierung von Neutrophilen. In Läsionen wurden erhöhte Expressionen von IL-1beta und seinen Rezeptoren, IL-8, CXCL1/2/3, CXCL16, RANTES sowie MMP-2 und MMP-9 nachgewiesen. Frühere Untersuchungen zeigten zusätzlich erhöhte IL-1alpha-, IL-2-Rezeptor-alpha-, M-CSF- und TNF-alpha-Signale. Bei SLE können NET-bildende dysfunktionale Neutrophile über Inflammasom- und IL-1-Signale sterile Entzündung verstärken. Eine Beteiligung der IL-36-Achse ist biologisch plausibel, da neutrophile Proteasen IL-36-Vorstufen aktivieren und IL-36 wiederum neutrophile Rekrutierung und NET-Bildung fördern kann. Der Nachweis von IL-36R in etwa 70 % dermaler Lymphozyten eines 2026 behandelten Falls und das klinische Ansprechen auf Spesolimab sind hypothesengenerierend, beweisen jedoch keinen einheitlichen IL-36-getriebenen Mechanismus.

TF: Keine obligaten externen Trigger. Rezidive treten häufig beim Ausschleichen systemischer Kortikosteroide auf. TNF-alpha-Inhibitoren können insbesondere bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen paradoxe APF-artige Schübe induzieren, obwohl TNF-Blockade in anderen refraktären Fällen therapeutisch wirksam war. Bakterielle Kolonisation erosiver Areale kann sekundär auftreten, ist aber nicht primäre Krankheitsursache.

KL: Typisch sind symmetrische, punktförmige bis wenige Millimeter große sterile, meist nichtfollikuläre milchig-weiße Pusteln auf erythematösem Grund. Sie konfluieren zu erythematösen, ekzematoiden, erosiven, nässenden oder verkrusteten Plaques mit randständigen Pusteln. Brennen, Schmerzen oder Pruritus sind möglich, einzelne Patienten sind weitgehend asymptomatisch. Die Erkrankung verläuft häufig ohne Fieber oder systemische Infektionszeichen, bei ausgeprägter Aktivität können jedoch deutliche systemische Entzündungsparameter vorliegen. Schleimhautläsionen gehören nicht zum typischen Kernbild.

Lok: Große Falten mit Axillen, Leisten, submammären Falten, Anogenital- und Perinealregion, Interglutealfalte sowie Ellenbeugen und Kniekehlen. Kleine Falten und charakteristische Zusatzlokalisationen sind retroaurikuläre Falten, äußerer Gehörgang, Nasenöffnungen bzw. nasolabiale Region, Mundwinkel, Nacken und Umbilikus. Kopfhautbefall ist häufig. Extra-intertriginöse Läsionen an Stamm und proximalen Extremitäten sind möglich, palmoplantare Beteiligung ist selten beschrieben.

Verl: Chronisch-rezidivierender Verlauf über Monate bis Jahre, oft mit rascher Besserung unter Kortikosteroiden und erneutem Aufflammen beim Dosisabbau. Die Ausdehnung kann zwischen einzelnen Schüben variieren. Eine sekundäre Besiedlung oder Superinfektion bereits erosiver Läsionen schließt APF nicht aus, entscheidend ist die Sterilität primärer intakter Pusteln.

Di: Klinisch-pathologische Ausschlussdiagnose. Die häufig verwendeten, nicht extern validierten Kriterien nach Marzano umfassen als Hauptkriterien eine typische Pustulose mit Beteiligung mindestens einer großen Falte, mindestens einer kleinen Falte und der anogenitalen Region, histologisch intraepidermale spongiforme Pusteln mit überwiegend neutrophilem dermalem Infiltrat sowie eine negative mikrobiologische Kultur aus einer intakten Pustel. Zusätzlich soll mindestens ein Nebenkriterium vorliegen, nämlich eine assoziierte Autoimmun- oder autoinflammatorische Erkrankung, ANA mindestens 1:160 oder andere Autoantikörper. Wiederholte bakterielle und mykologische Kulturen aus frischen, ungeöffneten Pusteln erhöhen die diagnostische Sicherheit. Medikamentenanamnese, Psoriasis-Anamnese und immunologische Begleiterkrankungen müssen systematisch erfasst werden.

Lab: Kein spezifischer Laborparameter. ANA und weitere Autoantikörper sind häufig erhöht. In der Literaturübersicht 2026 hatten etwa 30 % isolierte serologische Auffälligkeiten ohne klinisch manifeste Autoimmunerkrankung. Je nach Begleiterkrankung können anti-dsDNA, ENA, Antiphospholipid-Antikörper, Antihiston-, Antimitochondrien-, Anti-Smooth-Muscle- oder andere Autoantikörper nachweisbar sein. CRP und BSG können im Schub erhöht sein. Bakterielle und mykologische Kulturen primärer intakter Pusteln bleiben definitionsgemäß negativ.

Hi: Spongiforme neutrophile Pusteln intracorneal, subcorneal oder intraepidermal, häufig mit ausgeprägtem neutrophilem Epidermotropismus. Zusätzlich oberflächliches bis mittleres dermales, überwiegend neutrophiles oder gemischt neutrophil-lymphozytäres Infiltrat, oft perivaskulär, perifollikulär, periadnexal und interstitiell. Papilläres Dermisödem, leichte Akanthose, Parakeratose und Pusteln über Adnexostien können vorkommen. Vereinzelte Eosinophile sind möglich und schließen APF nicht aus. Eine echte leukozytoklastische Vaskulitis ist nicht charakteristisch. Spezialfärbungen auf Mikroorganismen bleiben negativ.

DIF: Direkte Immunfluoreszenz typischerweise negativ. Sie ist bei klinisch-histologischer Überlappung besonders zum Ausschluss eines IgA-Pemphigus oder anderer immunbullöser Erkrankungen hilfreich.

IHC: Keine diagnostisch etablierte Immunhistochemie.

Ass: Starke Assoziation mit Autoimmunität. In der 2026 publizierten Übersicht entfielen 41 % auf SLE, lupusartige Syndrome oder kutane Lupusformen, 14 % auf chronisch entzündliche Darmerkrankungen, 9 % auf undifferenzierte bzw. Overlap-Kollagenosen und 5 % auf autoimmune Thyreoiditis. Weitere berichtete Erkrankungen umfassen Antiphospholipid-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Zöliakie, autoimmune Hepatitis, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Myasthenia gravis und weitere dysimmune Konstellationen. APF kann auch ohne klinisch manifeste Autoimmunerkrankung bei isolierter Autoantikörperpositivität auftreten.

So: Pädiatrische APF ist besonders selten.

DD: Generalisierte oder lokalisierte pustulöse Psoriasis einschließlich GPP, akute generalisierte exanthematische Pustulose, subkorneale pustulöse Dermatose nach Sneddon-Wilkinson, IgA-Pemphigus, bakterielle Pustulose bzw. Impetigo, Candida-Intertrigo und andere Mykosen, bakterielle oder Malassezia-Follikulitis, inverse Psoriasis, neutrophile Dermatosen einschließlich Sweet-Syndrom und neutrophiler ekkriner Hidradenitis. Gegen infektiöse Ursachen sprechen wiederholt sterile Kulturen aus intakten Pusteln, gegen IgA-Pemphigus die negative DIF. AGEP ist typischerweise akut medikamentenassoziiert und generalisiert, APF dagegen chronisch-rezidivierend mit charakteristischer Faltenverteilung und Autoimmunassoziation.

Prog: Kutane Prognose grundsätzlich gut, die Erkrankung kann jedoch über Jahre rezidivieren und durch Schmerzen, Brennen, Nässen und ausgedehnte erosive Areale erheblich belasten. Dauerhafte Remission ist möglich, häufig besteht jedoch Kortikosteroidabhängigkeit oder Bedarf an steroid-sparender Therapie. Die Gesamtprognose wird wesentlich durch die zugrunde liegende Autoimmun- oder Entzündungserkrankung bestimmt.

CV: Der Begriff amikrobiell bezieht sich auf primäre intakte Pusteln. Ein späterer Nachweis von Staphylococcus aureus oder Mischflora aus erosiven Arealen kann eine sekundäre Kolonisation darstellen und widerlegt die Diagnose nicht. Antibiotika sind ohne gesicherte Superinfektion nicht als APF-Therapie indiziert. TNF-alpha-Inhibitoren stellen eine besondere therapeutische Falle dar, sie können einzelne refraktäre Fälle bessern, bei CED aber auch paradoxe APF auslösen. Apremilast und Spesolimab sind derzeit Off-label-Optionen mit sehr begrenzter Evidenz aus wenigen Einzelfällen bzw. Fallserien.

Th: Mangels kontrollierter Studien besteht kein standardisiertes Therapieschema. Bei begrenzter Erkrankung können potente topische Glukokortikoide und gegebenenfalls Calcineurininhibitoren versucht werden. Bei ausgedehnter oder stark entzündlicher APF sind systemische Glukokortikoide die am besten etablierte Erstlinientherapie, Rezidive beim Ausschleichen sind jedoch häufig. Als steroid-sparende Optionen wurden Dapson, Colchicin, Ciclosporin, Methotrexat und Hydroxychloroquin mit variabler Wirksamkeit eingesetzt. Vor Dapson sind insbesondere G6PD-Status und Blutbild zu prüfen, im Verlauf sind Hämolyse und Methämoglobinämie zu überwachen. Anakinra führte in einem refraktären Fall mit erhöhter IL-1alpha-Expression zur kompletten Remission. TNF-alpha-Inhibitoren und Ustekinumab wurden mit wechselndem Erfolg eingesetzt, wegen möglicher paradoxer TNF-Inhibitor-induzierter APF ist besondere Zurückhaltung erforderlich. Apremilast führte 2026 bei zwei therapierefraktären Frauen innerhalb von zwei Monaten zu nahezu vollständiger bzw. vollständiger Abheilung mit anhaltender Kontrolle über neun Monate und erfolgreicher Kortikosteroidreduktion. In einem 2026 publizierten refraktären Fall wurde Spesolimab off-label subkutan mit 600 mg initial und anschließend 300 mg alle vier Wochen gegeben, nach zwei Monaten bestand nahezu vollständige Abheilung und nach sechs Monaten komplette Remission ohne berichtete Nebenwirkungen. Bei pädiatrischer APF wurde unter Dapson eine gute Wirkung berichtet. Begleiterkrankungen müssen parallel leitliniengerecht behandelt werden, Antibiotika sind auf mikrobiologisch gesicherte Sekundärinfektionen zu beschränken.