DOORS-Syndrom

Engl: DOOR syndrome, ARID1B-related DOORS, TBC1D24-related epileptic encephalopathy

Def: Seltenes autosomal-rezessiv vererbtes Syndrom, gekennzeichnet durch Deafness, Onychodystrophy, Osteodystrophy, mental Retardation, Seizures

Histr: Erstbeschreibung durch Cantwell et al. 1961; Akronym DOORS geprägt in den 1970er-Jahren; 2013 Identifikation pathogener Varianten im TBC1D24-Gen als Hauptursache

Gen: Meist autosomal-rezessive Mutationen im TBC1D24-Gen (Genlocus / MIM 613577) auf dem Chromosom 16p13, seltener ARID1B-assoziierte oder unklare Varianten; TBC1D24 kodiert ein Protein, das an der synaptischen Vesikelfunktion beteiligt ist

Ät: Loss-of-function-Mutationen im TBC1D24-Gen führen zu einer Dysregulation des vesikulären Transports und erhöhter neuronaler Erregbarkeit; Beteiligung zentraler und peripherer neuronaler Netzwerke

Pg: Fehlfunktion der synaptischen Signalübertragung und abnorme neuronale Entwicklung; Störung des Knochen- und Nagelwachstums durch Defekte in der Zelladhäsion und Differenzierung.

Etlg: Einteilung in klassische DOORS-Form (TBC1D24-basiert) und atypische Varianten (ARID1B-assoziiert) mit variablem neurologischem und morphologischem Spektrum

KL: Sensorineurale Taubheit, geistige Behinderung (meist schwergradig), Epilepsie (oft therapieresistent), Nageldystrophie, skelettale Anomalien (verkürzte Phalangen, Osteodysplasie), häufig zusätzlich Mikrozephalie, Hypotonie, grobe Gesichtszüge, Wachstumsverzögerung

Di: Klinische Diagnose anhand der typischen Merkmale; molekulargenetische Bestätigung durch Nachweis pathogener Varianten im TBC1D24-Gen (Sequenzanalyse), EEG mit generalisierten oder multifokalen epileptiformen Entladungen, MRT zeigt teils kortikale Atrophie oder Dysplasie

Lab: Kein spezifischer Laborparameter; genetische Diagnostik entscheidend

Hi: Nagelmatrix mit Dyskeratose und Hyperplasie

DD: Rett-Syndrom, Wiedemann-Steiner-Syndrom, Coffin-Siris-Syndrom, Aicardi-Goutières-Syndrom, mitochondriale Enzephalopathien

Prog: Chronisch stabil bis progredient; geistige Behinderung persistierend; Epilepsien meist schwer behandelbar; Lebenserwartung je nach Schweregrad der neurologischen Manifestationen variabel

Th: Symptomatische Therapie: Hörgeräte oder Cochleaimplantate, Antikonvulsiva (meist eingeschränkte Wirksamkeit), Physiotherapie, logopädische und pädagogische Förderung, orthopädische und genetische Beratung; kausale Therapie nicht verfügbar