FLOTCH-Syndrom

FLOTCH-Syndrom

Syn: Friedel-Heid-Grosshans-Syndrom, Leukonychia-totalis-Trichilemmalzysten-Wimperndystrophie-Syndrom

Engl: FLOTCH syndrome, Familial occurrence of total LeukOnychia, Trichilemmal cysts and Ciliary dystrophy with dominant autosomal Heredity, leukonychia totalis-trichilemmal cysts-ciliary dystrophy syndrome.

Def: Extrem seltene hereditäre Genodermatose mit echter totaler Leukonychie und multiplen, rezidivierenden Trichilemmal- bzw. Pilarzysten, variabel kombiniert mit einer Dystrophie der Wimpern. Der Bestandteil "ciliary" des Akronyms bezeichnet die Wimpern und nicht eine primäre Störung respiratorischer oder sonstiger motiler Zilien.

Histr: Bauer beschrieb 1920 erstmals eine familiäre Kombination aus hereditärer Leukonychie und multiplen sogenannten Atheromen der Kopfhaut. Bushkell und Gorlin berichteten 1975 eine verwandte Konstellation mit Nierensteinen. Friedel, Heid und Grosshans prägten 1986 für eine autosomal-dominant betroffene Familie mit totaler Leukonychie, Trichilemmalzysten und Wimperndystrophie das Akronym FLOTCH. Spätere Mehrgenerationenfamilien bestätigten insbesondere die Assoziation von Leukonychia totalis und multiplen Pilarzysten, während die Wimpernbeteiligung nicht obligat ist.

Vork: Prävalenz wahrscheinlich unter 1 pro 1.000.000. Die Evidenz beruht auf wenigen Familien und Fallberichten. Die Leukonychie beginnt meist bereits im Säuglings- oder frühen Kindesalter, die Zysten können erst später im Kindesalter, in der Adoleszenz oder im Erwachsenenalter klinisch auffällig werden.

Gen: In den klassischen Familien zeigt sich ein autosomal-dominanter Erbgang, belastbare Angaben zu Penetranz und Expressivität fehlen. Die molekulare Ursache des vollständigen FLOTCH-Phänotyps ist bislang nicht gesichert. PLCD1 ist ein biologisch besonders plausibler Kandidat, da pathogene PLCD1-Varianten hereditäre Leukonychie verursachen und hereditäre Trichilemmalzysten ebenfalls mit PLCD1 assoziiert sind.

Ät: Hereditäre Störung der Keratinisierung von Nagelapparat und Haarfollikel mit bislang nicht abschließend geklärtem primären molekularen Defekt

Pg: Die Leukonychia totalis ist eine echte Leukonychie der Nagelplatte und beruht auf abnormer Keratinisierung mit veränderter optischer Lichtstreuung. Trichilemmalzysten entstehen aus Strukturen der äußeren Haarwurzelscheide und zeigen trichilemmale Keratinisierung. Das gemeinsame Auftreten beider Manifestationen spricht für eine übergreifende Störung epithelialer Keratinisierungs- und Differenzierungsprozesse. PLCD1 reguliert Phosphoinositid- und Ca2+-abhängige Signalwege und ist in Nagelmatrix sowie Haarfollikel exprimiert, was die genetische Plausibilität erklärt, ohne dass damit die Ursache des Syndroms bewiesen ist.

KL: Leitsymptom ist eine homogene, kreide- bis porzellanweiße Verfärbung der gesamten Nagelplatte mehrerer oder typischerweise aller Finger- und Zehennägel. Die Lunula ist nicht normal abgrenzbar, weil die Weißfärbung die Nagelplatte selbst betrifft. Koilonychie wurde in einzelnen Familien zusätzlich beschrieben. Zweites Kernmerkmal sind multiple, langsam wachsende, feste, gut verschiebliche subkutane Trichilemmalzysten, meist am behaarten Kopf, bei FLOTCH jedoch auch an ungewöhnlichen extrakraniellen Lokalisationen wie Gesicht, Rumpf und Extremitäten. Ein zentraler Porus fehlt typischerweise. Zysten können sich entzünden, rupturieren, sekundär fibrosieren oder dystroph verkalken. Die namensgebende Wimperndystrophie ist variabel und kann sich als spärliche oder morphologisch abnorme Wimpern mit Blepharitis, okulärer Reizung und Photophobie manifestieren.

Lok: Nägel der Hände und Füße, Trichilemmalzysten bevorzugt an der Kopfhaut, zusätzlich Gesicht, Rumpf und Extremitäten, bei Wimpernbeteiligung Lidränder und Wimpern.

Di: Klinische Diagnose bei charakteristischer Kombination aus seit früher Kindheit bestehender echter totaler Leukonychie, multiplen bzw. rezidivierenden Pilarzysten und entsprechender Familienanamnese. Die histopathologische Untersuchung mindestens einer exzidierten Zyste sichert die trichilemmale Differenzierung. Bei isolierter oder unvollständiger Ausprägung sind eine vollständige Untersuchung von Haut, Haaren, Nägeln und Wimpern sowie eine Mehrgenerationen-Familienanamnese besonders wichtig. Für FLOTCH existieren weder validierte Diagnosekriterien noch ein etablierter molekulargenetischer Bestätigungstest. Eine humangenetische Abklärung einschließlich PLCD1-Analyse kann bei hereditärer Leukonychie und multiplen Pilarzysten sinnvoll sein, ein negativer Befund schließt FLOTCH derzeit nicht aus. Bei okulären Beschwerden ophthalmologische Mitbeurteilung.

Lab: Keine charakteristischen Routine-Laborveränderungen. Labor- und apparative Diagnostik richtet sich ausschließlich nach klinischen Hinweisen auf mögliche Begleitmanifestationen, insbesondere Nephrolithiasis oder Pankreatitis.

Hi: Trichilemmalzyste mit gut begrenzter dermaler oder subkutaner Zystenwand aus mehrschichtigem Plattenepithel und abrupter trichilemmaler Keratinisierung ohne ausgebildete Körnerschicht. Das Lumen enthält kompaktes homogen eosinophiles Keratin. Dystrophe Verkalkung, Rupturreaktion, Fibrose und chronische Entzündung können hinzutreten. Die histologischen Befunde sind für die Zyste diagnostisch, aber nicht syndromspezifisch. Bei hereditärer echter Leukonychie sind abnorme Keratinisierung und Parakeratose der Nagelplatte beschrieben, eine Nagelbiopsie ist zur FLOTCH-Diagnose gewöhnlich nicht erforderlich.

Ass: Koilonychie ist eine wiederholt beschriebene zusätzliche Nagelmanifestation. Nephrolithiasis wurde in mehreren verwandten Familien bzw. Einzelpersonen berichtet. Pankreatitis wurde in einzelnen Fällen beschrieben, die kausale Zugehörigkeit zum Syndrom ist nicht gesichert. Ependymom und bilaterale Akustikusneurinome wurden in einer einzelnen Familie mit verwandtem Bauer-Phänotyp beobachtet, ein erhöhtes syndromspezifisches Risiko für Tumoren des Nervensystems ist nicht bewiesen und rechtfertigt ohne klinischen Hinweis kein generelles bildgebendes Screening.

DD: Isolierte hereditäre Leukonychia totalis, insbesondere PLCD1-assoziierte Formen ohne Pilarzysten, isolierte hereditäre multiple Trichilemmalzysten, Bauer-Phänotyp mit Leukonychie und multiplen Zysten ohne Wimperndystrophie, Bart-Pumphrey-Syndrom mit GJB2-assoziierter Leukonychie, Knuckle pads und sensorineuraler Schwerhörigkeit, Keratoderma-Hypotrichose-Leukonychia-totalis-Syndrom, weitere ektodermale Dysplasien und syndromale Leukonychieformen. Bei erworbener Weißfärbung zusätzlich Onychomykose, traumatische Leukonychie, Pseudoleukonychie und apparente Leukonychie systemischer Erkrankungen. Bei einzelnen Knoten Epidermoidzyste, Lipom und andere follikuläre oder adnexale Tumoren.

Prog: In der Regel benigner chronischer Verlauf. Leukonychie und gegebenenfalls Wimperndystrophie persistieren, Trichilemmalzysten können im Verlauf neu auftreten oder nach unvollständiger Entfernung rezidivieren. Eine Beeinträchtigung der Lebenserwartung durch das kutane Kernsyndrom ist nicht belegt. Rasch wachsende, ulzerierende oder ungewöhnlich schmerzhafte Knoten sollten histologisch abgeklärt werden, da proliferierende trichilemmale Tumoren unabhängig vom FLOTCH-Syndrom aus pilaren Zysten hervorgehen können, ein erhöhtes FLOTCH-spezifisches Risiko ist jedoch nicht nachgewiesen.

Th: Keine kausale Therapie. Asymptomatische Trichilemmalzysten können beobachtet werden. Symptomatische, entzündungsanfällige, rasch wachsende oder kosmetisch störende Zysten werden vollständig chirurgisch einschließlich Zystenwand exzidiert, möglichst nach Abklingen einer akuten Entzündung. Die Leukonychia totalis bedarf keiner medizinischen Therapie, kosmetische Maßnahmen sind möglich. Wimperndystrophie und Blepharitis werden symptomorientiert mit Lidrandhygiene und bei Bedarf ophthalmologisch behandelt. Nephrolithiasis, Pankreatitis oder andere Begleiterkrankungen werden nach den jeweiligen Standardempfehlungen behandelt.