Bullöses Pemphigoid (BP)

Gen: - Häufung von HLA-DQ7

- Polymorphismen im mitochondrial kodierten ATP-Synthase 8-Gen

Lit: Exp Dermatol. 2015 Sep;24(9):655-6 (USA)

Pg: - IgG-Bildung gegen ein intrazytoplasmatisches 230-kD-Protein (BPAG1 = Dystonin) der Hemidesmosomen der Basalzellen

Note: - Die Kilo-Dalton-Angabe des Zielantigens schwanken meist zwischen 220-240 kD.

- Desmosomen sind Verbindungen zwischen zwei Keratinozyten, Hemidesmosomen sind Verbindungen zwischen Keratinozyt und Basalmembran

- Ak-Bildung (IgG und IgE) gegen ein transmembranöses 180 kD-Protein (BPAG2), das als Kollagen XVII (COL17) identifiziert wurde . Dieses verbindet die Hemidesmosomen mit der Lamina densa, zieht also durch die Lamina lucida hindurch. Die immundominante Domäne liegt nahe der Plasmamembran und wird als NC16A bezeichnet.

Exp: Entscheidend für die Schwere und den Phänotyp des BP soll die Ak-Bindung gegen das NH2-Ende der 180 kD-Ektodomäne sein (und nicht gegen das COOH-Ende).

PPh: Ak-Bindung linear entlang der Basalmembran

Aktivierung von Komplement und Freisetzung von Leukotrien B4 aus Mastzellen

Einwandern von Eosinophilen

Lit:  

Freisetzung von Proteasen durch die Eosinophilen, Th2-Zytokinmuster

Bef: - Epidermotropismus mit Produktion von IL-4 und IL-13 i. R. der Blasenbildung und Erhöhung von IL-10 i. R. der Remission (z. B. steroidinduziert)

- Neutrophilenelastase

antigenspezifische Degranulation von Mastzellen und/oder Basophilen

Urs: Nachweis von IgE-Autoantikörpern

Läsionen innerhalb der Basalmembran mit Zerstörung der epidermodermalen Integrität (insbes. Destruktion von COL17)

Note: Die Ablagerung von IgE in der Basalmembranzone ist mit der Schwere des bullösen Pemphigoids und dem therapeutischen Ansprechen assoziiert.

Lit: Br J Dermatol. 2019 Jul 22. http://doi.org/10.1111/bjd.18364

- subepidermale, intrajunktionale Blasenbildung

Note: Die Blasen sind relativ stabil, da die gesamte Epidermis die Blasendecke bildet.

Ass: - paraneoplastisches Auftreten

Vork: 25% d. F.

Bed: nicht unumstritten; neuere Daten lassen eher eine Koinzidenz als Assoziation vermuten

- andere Autoimmunkrankheiten, z. B. rheumatoide Arthritis, primär biliäre Zirrhose, SLE

CV: Diagnose einer Dermatitis herpetiformis ist mit einem auffallenden Risikoanstieg für BP verbunden (22fach erhöhtes Risiko).

Lit: J Invest Dermatol. 2018 Oct 26. pii: S0022-202X(18)32701-5. http://doi.org/10.1016/j.jid.2018.10.010

- neurologische (insbes. Demenz u. Morbus Parkinson) und psychiatrische (insbes. uni- und bipolare Erkrankungen) Grunderkrankungen

Lit: J Invest Dermatol. 2011 Mar;131(3):637-43; J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Mar 26. http://doi.org/10.1111/jdv.12136.

Note: Die BP180- und BP230-Antigene und deren Isoformen sind im ZNS von BP-Patienten nachgewiesen worden.

TF: - UV-Licht

Lit: Case Rep Dermatol Med. 2017;2017:6134752  

- Medikamente

Stoff: - ACE-Hemmer, Enoxaparin, Escitalopram, Furosemid, Gabapentin, Isoniazid, NSAR, Phenacetin, Sulfonamide, Hydrochlorothiazid, mTOR-Inhibitoren (Everolimus, Sirolimus), Anti-programmed cell death 1-Antikörper (Anti-PD1), Metamizol, Aldosteron-Antagonisten, Anticholinergika, dopaminerge Substanzen u.v.a.m.

- Dipeptidyl-Peptidase-Inhibitoren (DPP-4-Hemmer)

Bsp: Linagliptin, Vildagliptin

Lit: - Dermatology. 2016 Jan 28. [Epub ahead of print] (Spanien)

- Br J Dermatol. 2016 Aug;175(2):296-301 (Frankreich)

- topisch appliziertes Diclofenac

Lit: Clin Exp Dermatol. 2012 Jun;37(4):436-7

PT: CR

- Radiotherapie

Lit: Ann Dermatol Venereol. 2011;138(4):311-4; Dermatol Online J. 2016 Jan 15;22(1)

Vork: selten

- Impfungen

Vork: häufig bei BP im Kindesalter

Lit: - Pediatr Dermatol. 2013 Oct 11. http://doi.org/10.1111/pde.12231

PT: CS (3 Pat.)

- Pediatr Dermatol. 2014 Jun 11. http://doi.org/10.1111/pde.12360 (Frankreich)

PT: CR (1 Pat., kortisonresistenter Verlauf, Therapie mit IVIG)

Vork: - i. d. R. Pat. hohen Alters

- sehr selten sogar bei Kleinkindern   , dann häufig mit akraler Lokalisation

- häufigste blasenbildende Autoimmundermatose

KL: - Frühstadium mit erythematösen oder auch urtikariellen Hautrötungen (prämonitorisches Erythem)

Note: Das bullöse Pemphigoid kann auf erythematöser Haut, aber auch auf normaler Haut entstehen.

- Spätstadium mit großen (bis ca. 10 cm), prallen, gelegentlich hämorrhagischen Blasen 4

Man: in den ekzematösen Hautveränderungen nach Monaten; in den urtikariellen Hautveränderungen nach Tagen bis Wochen

Prog: keine Narbenbildung

CV: Bei Narbenbildung spricht man vom zikatrizierenden Pemphigoid

- starker Juckreiz

- Mundschleimhautbeteiligung nur bei ca. 10% der Pat.

- evtl. umschriebene, vernarbende Alopezie (Pseudopelade Brocq)

Lok: - Prädilektionsstellen:

- untere Extremität (insbes. Inguinalregion, Oberschenkelinnenseiten)

- ferner: Axillen und Halsseiten

- Nicht selten beginnt das bullöse Pemphigoid aber auch an Handtellern und Fußsohlen unter dem Bild einer akuten Handdermatitis.

Di: - unspezifisches Pseudo-Nikolski-Phänomen (auch bei anderen bullösen Dermatosen):

Meth: Die Blase lässt sich durch seitlichen Fingerdruck verschieben, ohne zu zerplatzen.

Note: direktes Nikolski-Phänomen meist negativ

- Biopsie 6

- des prämonitorischen Erythems

Hi: Anlagerung von Eosinophilen (und anderen Entzündungszellen) an die Basalmembran bis hin zu eosinophiler Spongiose

CV: schwierige Diagnose in diesem Frühstadium

- der Blase

Hi: - subepidermale Blasenbildung

- Spaltung der Lamina lucida führt zur Nachweisbarkeit der Basalmembran sowohl am Blasengrund als auch am Blasendach

- Erhalt der dermalen Papillenstruktur

Engl: festooning, i.e. preservation of the dermal papillary outline(festoon = Girlande)

- Eosinophile im farblosen Blaseninhalt und als papilläre Mikroabszesse in der oberen Dermis bei ausgeprägtem papillärem Infiltrat

Note: vgl. mit den neutrophilen Mikroabszessen bei Dermatitis herpetiformis

- Ödem des Stratum papillare

- direkte Immunfluoreszenz

Meth: Biopsie am besten aus erythematöser, aber periläsionaler Haut

Erg: lineare, bandförmige Ablagerungen von IgG und C3 entlang der Basalmembran

Note: Ferner wurden andere Faktoren gefunden wie C1q, C4, C5, Faktor B-C3, H-Globulin und Properdin, die anzeigen, dass sowohl der klassische als auch der alternative Komplementweg involviert sind.

- direkte Immunperoxidase-Reaktion des Gefrierschnitts und EM-Analyse

Ind: unklare Ergebnisse in der Immunfluoreszenz

Erg: elektronendichte Ablagerungen innerhalb der Lamina lucida der Basalmembran

- Serum

Meth: - indirekte Immunfluoreszenz an humaner Spalthaut

Note: Die IIF funktioniert statt mit Serum auch mit Blasenflüssigkeit.

Bef: Bindung von Immunreagenzien am Dach der artifiziell erzeugten Blase

Erg: i.d.R. IgG, selten auch IgM, IgA oder IgE (zirkulierende BMZ-Ak in ca. 80% d. F.)

Bed: Die Höhe von BP180-Ak im Patientenserum soll mit der Krankheitsaktivität korrelieren

Lit: Arch Dermatol 2000; 136: 253-4

- Immunoblot

- ELISA

Bed: BP180 NC16A ELISA als Zusatztest zur Überwachung der Krankheitsaktivität

Note: Die Sensitivität der traditionellen DIF und IIF soll mit neueren Techniken wie Immunoblot und ELISA vergleichbar sein.

Lit: Clin Exp Dermatol 2003; 28: 651-6

- Tumorsuche zum Ausschluss eines paraneoplastischen Syndroms

So: - juveniles BP

- lokalisierters BP

Def: ähnlich dem fixen Arzneimittelexanthem rezidivieren die Hautveränderungen immer an derselben Stelle

- dyshidrosiformes BP

HV: ähnlich der dyshidrosiformen Dermatitis

Lok: Palmoplantarregion

- vesikulöses/herpetiformes BP

HV: ungewöhnlich kleine Blasen

- erythrodermatisches BP

- vegetierendes BP

HV: ähnlich Pyoderma vegetans

- seborrhoisches BP

Engl: seborrheic pemphigoid

Lit: Case Rep Dermatol Med. 2014;2014:768217.  

- noduläres BP

Engl: pemphigoid nodularis

HV: ähnlich Prurigo nodularis

Lab: - ggf. Eosinophilie

- ggf. IgE erhöht

DD: - autoimmunologisch bedingte, subepidermal blasenbildende Dermatosen

Etlg: - subepidermal-intrajunktional

- bullöses Pemphigoid (BP)

- Anti-p200-Pemphigoid

Lok: Prädilektion für die Hände und Füße

- vernarbendes Pemphigoid (CP)

- Pemphigoid gestationis

- subepidermal-subjunktional

- Dermatitis herpetiformis (DH)

Hi: - Blaseninhalt besteht vorwiegend aus Neutrophilen und Fibrin

- Leukozytoklasie mit Karyorrhexis

- mehr Neutrophile als Eosinophile im dermalen Infiltrat

- neutrophile Mikroabszesse in den Papillenspitzen (i. G. zu eosino-philen bei BP)

- lineare IgA-Dermatose (LAD)

- subepidermal-dermal

- Epidermolysis bullosa acquisita (EBA)

- bullöser Lupus erythematodes

Vork: sehr selten

- nichtautoimmunologisch bedingte, subepidermal blasenbildende Dermatosen

Etlg: - subepidermal intrajunktional

- Epidermolysis bullosa junctionalis (JEB)

- Spannungsblasen/Suction blisters 2

- subepidermal subjunktional: Epidermolysis bullosa dystrophica (EBD)

- dermal

- Erythema exsudativum multiforme (EEM)

CV: z. T. auch intraepidermale Blasenbildung

Hi: - Blaseninhalt besteht vorwiegend aus Lymphozyten, Histiozyten und nekrotischen Keratinozyten

- nekrotische Keratinozyten im Stratum spinosum

- Lymphozyten und Histiozyten im dermalen Infiltrat

- Erythrozytenextravasat in Dermis und Epidermis

KL: Purpura

- keine dermalen Mikroabszesse

- Porphyria cutanea tarda (PCT)

- bullöse Amyloidose

- bullöser Lichen ruber planus

- bullöser Lichen sclerosus et atrophicus

- Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) = Lyell-Syndrom

- Varia:

- Autolyse

- Barbituratvergiftung

CV: z. T. auch zentral-intraepidermale Blasenbildung

- bullöse urämische Dermatose bei Nierenversagen

- Verbrennungen

Verl: Die größte Kranheitsaktivität zeigt sich i. d. R. im ersten Erkrankungsjahr; nicht selten Spontanremission innerhalb von 5 Jahren.

Prog: - günstiger als beim Pemphigus vulgaris

- Die Rezidivrate liegt bei seropositiven Pat. höher (ca. 37%)

- hohe Antikörper-Titer von IgG1 und IgG4 gegen die nicht-kollagenöse 16A-Domäne des BP180-Antigens (BP180NC16A) sind mit schlechter Prognose assoziiert

Lit: J Dermatol. 2015 Aug 24. http://doi.org/10.1111/1346-8138.13051 (China)

Lit: Our Dermatol Online. 2016;7(3):312-315.  

Th: - Glukokortikoide

Bed: GS

EbM: RCT

Appl: - lokal

Bed: Therapie der Wahl bei lokalisierten Formen und sinnvolle Lokaltherapie bei allen Formen des BP

Stoff: Clobetasol propionat

Dos: 0,05%

Altn: Tacrolimus 0,1%

Lit: - Br J Dermatol 2003; 149: 1079-81

PT: CR

- Arch Dermatol 2003; 139: 813-5

Co: lokale Antiseptika

- systemisch

Dos: initial 0,5-0,75 mg/kg/Tag (Prednisonäquivalent) mit schrittweiser Dosisreduktion bis auf die niedrigst möglicher Erhaltungsdosis mit späterem Auslassversuch

- Tetrazykline

EbM: RCT

Stoff: - Tetracyclin-HCl

Dos: 4x500 mg/Tag

- Doxycyclin

Dos: 200-300 mg/Tag

- Minocyclin

Dos: 100-200 mg/Tag

Co: Nicotinsäureamid

Dos: 500-2500 mg/Tag, beginnend mit 500 mg/Tag

Bed: Tetrazykline plus Nicotinsäureamid können bei moderatem BP als Therapie der Wahl eingesetzt werden

- Erythromycin

Dos: 2x/Tag 500 mg bis 3x/Tag 1000 mg (bei Erwachsenen)

Bed: insbes. bei Kindern als Alternative zu Steroiden und Tetrazyklinen

- Dapson

Dos: 1,5 mg/kg/Tag p.o.

- nichtsteroidale systemische Immunsuppressiva

Bed: kein routinemäßiger Einsatz wegen potentieller NW

Ind: steroidresistente Fälle bzw. zur Steroideinsparung

Stoff: - Azathioprin

Bed: in dieser Substanzgruppe am besten etabliert

Dos: bis 2,5 mg/kg/Tag

- Methotrexat (MTX)

Dos: bis 15 mg/Woche

Ind: insbes. bei Pat. mit gleichzeitiger Psoriasis

- Mycophenolat mofetil (MMF)

Dos: 2 g/Tag

Wirk: Wirkstärke vergleichbar mit Azathioprin (aber mit Vorteilen hinsichtlich Lebertoxizität)

Lit: Arch Dermatol 2007; 143: 1536-42

PT: RCT

- Cyclophosphamid

Dos: - 1-2 mg/kg/Tag p.o. bzw. als Pulstherapie

- 50-100 mg/Tag (low-dose)

Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Apr 13. http://doi.org/10.1111/jdv.12155.

PT: CS (20 Pat.)

- Cyclosporin A

Dos: 5 mg/kg/Tag p.o.

- Chlorambucil

Dos: 2 mg/Tag (max. 10 mg/Tag)

- intravenöse Immunglobuline (IVIG)

Ind: therapierefraktäre Fälle

Lit: - J Am Acad Dermatol 2001; 44: 83-8 und 2001; 45: 825-35; Eur J Dermatol. 2012 Jun 1;22(3):363-369

- J Dermatol Sci. 2016 Nov 9. pii: S0923-1811(16)30927-6

PT: RCT

Dos: 2 g/kg/Zyklus alle 4 Wochen für mind. 3 Monate

Appl: 1 g/kg/Tag i.v. für 2 Tage oder 0,4 g/kg/Tag i.v. für 5 Tage

Note: längere Remissionen werden insbes. bei frühzeitiger Gabe nach Erstmanifestation berichtet

Co: Rituximab

Lit: J Am Acad Dermatol. 2016 Feb 3. pii: S0190-9622(15)02504-9. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2015.11.030 (USA)

- Omalizumab

Lit: J Allergy Clin Immunol. 2009 Mar;123(3):704-5, Br J Dermatol. 2012 May;166(5):1140-2, G Ital Dermatol Venereol. 2012 Jun;147(3):251-7, Arch Dermatol. 2012 Nov;148(11):1241-3, Clin Lab. 2014;60(3):523-4, Immunol Res. 2014 Aug;59(1-3):273-8, J Am Acad Dermatol. 2014 Sep;71(3):468-74, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Oct;30(10):1778-1782

- Rituximab

Dos: 375 mg/qm i.v. (1x/Woche, 4 Zyklen)

Lit: - JDDG 2004; 9: 774-91

- Pediatr Dermatol. 2012 Dec 28. [Epub ahead of print]

Ind: Kindesalter

PT: CR mit kompletter Remission

Bed: experimentell

- Dupilumab

Lit: - Dermatol Online J. 2019 Nov 15;25(11). pii: 13030/qt25q9w6r9

PT: CR

- J Am Acad Dermatol. 2020 Mar 13. pii: S0190-9622(20)30399-6. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.01.089

PT: CS (13 Pat.)

Erg: komplette Remission bei > 50%

- IFN-α-2b

Lit: Dermatol Ther. 2019 Aug 29:e13080. http://doi.org/10.1111/dth.13080

Ind: Pat. mit therapierefraktärem Verlauf und hohen Spiegeln an Eosinophilen und IgE

- Plasmapherese

EbM: RCT

Co: - Immunsuppressiva zur Vermeidung eines Rebound-Phänomens

- Rituximab

Lit: Int J Dermatol. 2018 Apr 6. http://doi.org/10.1111/ijd.13970

Ind: Nivolumab-induziertes BP

Altn: Immunadsorption

Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 May 8. http://doi.org/10.1111/jdv.12175

Co: Rituximab

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Erstellt von Thomas Brinkmeier am 2019/02/02 16:42
  

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