Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Syn: Syndrom der verbrühten Haut, Lyell-Syndrom
Engl: toxic epidermal necrolysis
Histr: Erstbeschreibung durch den schottischen Dermatologen Alan Lyell im Jahre 1956
Def: Maximalform einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Spättyp (fast immer auf Medikamente) mit großflächiger epidermaler Exfoliation von mind. 30% der Körperoberfläche
KL: schweres, vital gefährdendes, akut auftretendes Krankheitsbild mit
- generalisierter Ablösung der Haut (wie bei schweren Verbrennungen) und Schleimhäute (Mundschleimhaut, Konjunktiven, Genitoanalschleimhaut) mit einer prozentual befallenen Körperoberfläche von mind. 30% (per definitionem)
- Nagel- und Haarverlust möglich
- hohem Fieber, Leukozytose, Transaminasenerhöhung, Störungen im Elektrolyt- und Wasserhaushalt
Ät: zytotoxische Immunreaktion gegenüber Medikamenten
Allg: Über 100 verschiedene Einzelsubstanzen wurden als verantwortliche Medikamente beschrieben.
Stoff: Allopurinol, Antibiotika, Antikonvulsiva, Barbiturate, Butazone, Chinin, Chloramphenicol, Hydantoin, Nitrofurantoin, NSAR, Sulfonamide, Tetrazyklin
CV: - Das EEM und das Stevens-Johnson-Syndrom können sowohl durch Arzneimittel als auch durch Viren oder Bakterien ausgelöst werden; das TEN wird pathogenetisch jedoch bislang nicht mit Mikroben korreliert, obwohl eine pathogenetisch Mitbeteiligung möglich erscheint
- Möglicherweise können in seltenen Fällen auch andere auslösende Faktoren bestehen: Malignome (v. a. Lymphome), Radiotherapie, Kollagenosen, GvHD
Pg: - Keratinozytenapoptose in der Initialphase
Przp: nichtentzündlicher, energieabhängiger, aktiver Zelltod verstreuter Einzelzellen
PPh: reaktive Arzneimittelmetaboliten stimulieren direkte zytotoxische Effekte auf die Keratinozyten via Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentration, Bildung reaktiver Sauerstoffspezies wie NO durch Induktion der kutanen Stickoxidsynthetase und Aktivierung des CD95-TNF-alpha-Systems
- Keratinozytennekrose in der Amplifikationsphase
Przp: großflächiger passiver Zelltod von Keratinozyten
PPh: - TNF-alpha-vermittelte indirekte Effekte auf die Keratinozyten via Induktion der Expression von ICAM-1, MHC-II und chemotaktischen Faktoren mit Infiltration von CD8-Lymphozyten und Makrophagen in die Epidermis. Dies führt zum Keratinozytentod v. a. durch TNF-alpha (aus Makrophagen) oder zytotoxische Proteine (z. B. Perforine aus T-Lymphozyten, v. a. auch Granulysin)
- Einfluss von IL-15 auf Schweregrad und Mortalität bei Stevens-Johnson-Syndrom und TEN
Lit: J Invest Dermatol. 2016 Dec 20. pii: S0022-202X(16)32797-X. http://doi.org/10.1016/j.jid.2016.11.034 (Taiwan)
So UV-induzierte TEN
Lit: JAMA Dermatol. 2022 May 4:e221090. http://doi.org/10.1001/jamadermatol.2022.1090
Risk: - gestörter Metabolismus des auslösenden Pharmakons
Bsp: langsame Acetylierer
- HIV-Infektion
Urs: assoziierter Glutathionmangel führt zu eingeschränkter Konjugation reaktiver Arzneimittelmetaboliten
Hi: - subepidermale Spaltbildung
- epidermale Nekrose,
So: ggf. sog. Satellitennekrosen von Keratinozyten, an die mehrere Lymphozyten angrenzen
DD: - Staphylococcal-Scalded-Skin-Syndrom (SSSS)
Hi: Schnellschnittdiagnostik (s. beim SSSS)
- generalisiertes fixes Arzneimittelexanthem
- großflächige Verbrühungen, Verbrennungen oder Verätzungen
- Pemphigus foliaceus
- paraneoplastischer Pemphigus
- bullöse ichthyosiforme Erythrodermie
- bullöse Mastozytose
- akute GVHD
Lit: Dermatol Pract Concept. 2022 Apr 1;12(2):e2022073. http://doi.org/10.5826/dpc.1202a73
- Kawasaki-Syndrom
- TEN-ähnlicher Lupus erythematodes
Hi: TEN like Lupus
Lit: Indian J Dermatol. 2022 Jan-Feb;67(1):96. http://doi.org/10.4103/ijd.ijd_411_21
Kopl: Gefahr von Sekundärinfektionen
Lab: Serum-MikroRNA (miR-124) als Biomarker für die Krankheitsaktivität und den Apoptosegrad der Keratinozyten
Bed: experimentell
Lit: Eur J Dermatol. 2015 Sep 22. [Epub ahead of print] (Japan)
Prog: Mortalitätsrate von 25-30%
Note: in schweren Fällen Behandlung in einer spezialisierten Abteilung bzw. Verbrennungsstation
EbM: Mangel an CT
Th: Allgemein gilt: Absetzen aller potentiell auslösenden Medikamente, warme Umgebungstemperatur, ausreichender Feuchtigkeitsgehalt der Zimmerluft, Korrektur des Elektrolythaushalts, Flüssigkeitsbilanzierung, hochkalorische proteinreiche Ernährung, Spezialbett zur Dekubitusprophylaxe und Lagerung auf Metalline-Folie, Sepsisprävention (Schutzkleidung, Mundschutz, Handschuhe, topische Antiseptika), tgl. Wundabstriche
Stoff: - Glukokortikoide
Dos: 250-500 mg Prednisolonäquivalent/Tag mit rascher Dosisreduktion
Appl: als Stoßtherapie
Ind: in Frühstadien der TEN (nicht bei bereits großflächiger Nekrose)
Bed: umstritten wegen erhöhter Sepsisgefahr
CV: in fortgeschrittenen Stadien der TEN können systemische Glukokortikoide schädlich wirken
Wirk: Hemmung der Apoptose und T-Zell-Aktivierung
Co: - Ranitidin
Dos: 150-300 mg/Tag
- Antibiotika
Appl: systemisch
Stoff: z. B. Cefotaxim
Ind: prophylaktisch oder nach Antibiogramm
- suffiziente Analgesie
Stoff: z. B. Morphin 3x20 mg/Tag
- rekombinanter G-CSF
Ind: TEN-assoziierte Neutropenie
Lit: Br J Dermatol 1996; 135: 305-6; Skinmed. 2013 Sep-Oct;11(5):269-71
- low-dose IVIG
Lit: Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013 Jul-Aug;79(4):506-11. http://doi.org/10.4103/0378-6323.113080
Dos: 0,2-0,5 g/kg IVIG
Co: Dexamethason i. v. ausschleichend über 1-2 Wochen (0,1-0,3 mg/kg/Tag)
Erg: Vorteile (Mortalitäts- und Abheilungsrate) der kombinierten Medikation gegenüber steroidaler Monotherapie
- intravenöse Immunglobuline (IVIG)
Bed: IVIG avancierten bis 2012 zum GS insbes. im Frühstadium, klinischer Nutzen wird aber in einer Metaanalyse von 2012 bezweifelt, da die postulierte Hemmung von Fas-Fas-Liganden vermittelter Apoptose für die Apoptose epidermaler Zellen bei TEN nur eine Nebenrolle spielen soll. In einer Metaanalyse von 2014 wird dann allerdings wieder eine reduzierte Mortalität für höhere Dosen berechnet.
Dos: 0,4 g/kg/Tag für 5 Tage bis 1 g/kg/Tag für 2 Tage
Note: Höhere Dosierungen sollten wegen der Gefahr einer Einschränkung der Nierenfunktion nicht appliziert werden.
Altn: mind. 2 g/kg/Tag
Lit: Int J Dermatol. 2014 Apr 2. http://doi.org/10.1111/ijd.12423 (USA)
PT: MA
Ind: insbes. auch bei TEN im Kindesalter
- nichtsteroidale Immunsuppressiva
Wirk: Hemmung der T-Zell-Aktivierung
Etlg: - Cyclophosphamid i.v.
Dos: 300 mg/Tag
- Cyclosporin A i.v.
Dos: 3-5 mg/kg/Tag p.o.
Lit: - Br J Dermatol. 2010 Oct;163(4):847-53; Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2013 Sep-Oct;79(5):686-92
PT: CS
- J Am Acad Dermatol. 2014 Jul 30. pii: S0190-9622(14)01679-X (Kanada)
PT: retrospektive Studie
Erg: Vorteile von CyA gegenüber IVIG bezüglich der Mortalität
- Hemmung von TNF-alpha
Etlg: - Pentoxifyllin
Dos: 1-2 g/Tag i.v.
- N-Acetylcystein
Def: Cystein-Derivat und Vorstufe von Glutathion
Appl: hochdosiert i.v.
Neg: Möglichkeit der Inaktivierung auch therapeutisch verabreichter Substanzen
- Ulinastatin
Def: Trypsininhibitor des Urins
Lit: Int Arch Allergy Immunol 2002; 127: 89-94
PT: CS (3 Pat. im Kindesalter)
- Infliximab
Lit: - Br J Dermatol 2002; 146: 707-8
PT: CR
Dos: 5 mg/kg einmalig i.v.
- Case Rep Dermatol Med. 2012;2012:915314.
Co: IVIG
- Dermatology. 2012;224(2):134-9
Co: IVIG
- J Investig Allergol Clin Immunol. 2013;23(1):61-3
- Etanercept
Lit: - J Am Acad Dermatol. 2014 Jun 10. pii: S0190-9622(14)01401-7. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2014.04.044 (Italien)
PT: CS (10 Pat.)
Dos: einmalig 50 mg s.c.
Erg: komplette Reepithelialisierung bei allen Patienten, durchschnittlich nach 8,5 Tagen
- J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Oct;30(10):e83-e84
PT: CR (Induktion der TEN durch Rituximab)
- Plasmapherese
Bed: umstritten