Die gezielte Hemmug von BRAF (V600E) durch selektive B RAF-Inhibitoren (z. B. Vemurafenib und Dabrafenib) hat zu einer grundlegenden Veränderung in der Behandlung des metastasierten Melanoms geführt. Trotz häufigen frühzeitigen Ansprechens beeinträchtigt eine erworbene Resistenz meist die langfristige Anwendbarkeit. Unter den verschiedenen Resistenzmechanismen ist die Aktivierung mehrerer Rezeptortyrosinkinasen ein bekannter kritischer Faktor, der zur Vemurafenib-Resistenz bei⁠trägt. Die EGFR-Aktivierung wurde wiederholt in einer Reihe von Vemurafenib-resistenten Melanomen identifiziert; es ist jedoch wenig darüber bekannt, wie EGFR oder möglicherweise andere Rezeptortyrosinkinasen aktiviert werden. Diese Studie berichtet, dass ACK1, eine Proteinkinase, die den EGFR-Umsatz moduliert, in Vemurafenib-resistenten Melanomzellen herunterreguliert ist. Es wurde gezeigt, dass die ACK1-Depletion den EGFR-Abbau verringerte, die EGFR-Proteinexpression erhöhte und sowohl in vitro als auch in vivo Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren vermittelte. Die durch ACK1-Hemmung bedingte Vemurafenib-Resistenz kann durch den EGFR-Inhibitor Gefitinib rückgängig gemacht werden. Diese Daten zeigen, dass der ACK1-Verlust ein posttranskriptionaler Mechanismus sein kann, der die EGFR-Signalübertragung erhöht und zur Wirkstoffresistenz beiträgt.

Quelle:

J Invest Dermatol. 2020 Nov 4:S0022-202X(20)32193-X. http://doi.org/10.1016/j.jid.2020.06.041.

Loss of ACK1 Upregulates EGFR and Mediates Resistance to BRAF Inhibition.

Ji Z, Njauw CN, Guhan S, Kumar R, Reddy B, Rajadurai A, Flaherty K, Tsao H.