Sklerodermie, systemische (SSC)
Sklerodermie, systemische (SSC)
Engl: Systemic sclerosis
Def: diffuse Sklerosierung der Haut und des Bindegewebes in zahlreichen Organen mit etwa folgender Häufigkeit: GI-Trakt > Lunge > Niere > Herz
Vork: - Frauen überwiegen Männer = 4/1
- meist 3.-5. Lebensdekade
- Inzidenz: 2-20/Million Einwohner/Jahr
- 15%-Regel für das Auftreten von Organkomplikationen (Zirka-Wert)
Aus: kutane und gastrointestinale Beschwerden sind deutlich häufiger
KL: forcierte Vitalkapazität < 80%, pulmonal-arterielle Hypertonie, diastolische Dysfunktion, renale Krise, entzündliche Arthritis, Co-Existenz von Sjögren-Syndrom, digitale Ulzera
Gen: - Häufung mit HLA-DR5 bei der diffusen Verlaufsform
- Häufung mit HLA-DR1,4,8 bei der limitierten Verlaufsform
- Polymorphismen in STAT4 und IRF5
Lit: Int J Dermatol. 2015 Dec 29. http://doi.org/10.1111/ijd.12839 (China)
Ät: unbekannt
Pg: - initiale Gefäßschädigung
Urs: Diskutiert werden:
- antiendotheliale Antikörper
- virale Infektionen
Err: - CMV
- Parvovirus B19
Lit: J Cutan Pathol 2004; 31: 43-50; Br J Dermatol 2004; 150: 1091-5
Note: Nachweis im Knochenmark und in Hautbiopsien bei SSC-Pat. ohne gleichzeitige Virämie
Meth: PCR und IHC
- Stoffe, die von aktivierten Lymphozyten oder Makrophagen sezerniert werden. Wichtige Signale sollen insbes. folgende Zytokine sein: TGF-beta, IL-4, Endothelin, PDGF, MCP-1 
Pa: obliterierende Zwiebelschalenangiopathie mit Intimaproliferation 
Kopl: Haut- und Organinfarkte
Note: Der genaue Einfluss der Gefäßschädigung auf die Entwicklung der Gewebsfibrosierung ist immer noch nicht genau geklärt.
Lab: Plasmaspiegel des von-Willebrand-Faktor-Antigens (vWF:Ag)
Erg: erhöht
Bed: Marker für endothelialen Zellschaden
- Störung im Bindegewebsstoffwechsel
Bef: Mehrproduktion von Kollagen I und III im Korium (Beginn perivaskulär!)
Note: konstantes quantitatives Verhältnis von Typ-I- zu Typ-III-Kollagen
Urs: - Regulationsstörung der Fibroblasten
PPh: Schlüsselzytokin ist TGF-beta2
Hyp: - pathogenetische Rolle von EBV, das die Konversion von Myofibroblasten in Fibroblasten induzieren kann
Lit: J Invest Dermatol. 2013 Oct 15. http://doi.org/10.1038/jid.2013.423 (Italien)
- Aktivierung von NOX4 (Isoform der NADPH-Oxidase), einem intrazellulären Knotenpunkt in der Regulation fibrotischer Prozesse
Lit: Exp Dermatol. 2014 Jul 16. http://doi.org/10.1111/exd.12497 (Münster)
- erhöhte Hyaluronsäurespiegel im Blut in Frühstadien und erniedrigte Hyaluronidase-aktivität im Serum in Spätstadien
Lit: Br J Dermatol 2004; 150: 469-76
- Störung der Immunregulation
PPh: - polyklonale Aktivierung des humoralen und zellulären Immunsystems
- Verschiebung der CD4:CD8-Ratio zugunsten CD4
- Reduktion regulatorischer T-Zellen (Tregs)
Gen: Hypermethylierung der FOXP3-Promotorregion führt zu verminderter Transkription des Forkhead box Proteins 3 (FOXP3)
Lit: Br J Dermatol. 2014 Feb 23. http://doi.org/10.1111/bjd.12913 (China)
Int: genaue Ursache und Bedeutung der Autoantikörperproduktion noch unklar
Ass: z. B. mit Sjögren-Syndrom, PBC oder Polymyositis
- weitere diskutierte pathogenetische Faktoren (Auswahl)
- (berufliche) Exposition zu Siliciumdioxid (z. B. Steinbruch, Bergbau, Sandstrahl-Arbeiten)
Def: Erasmus-Syndrom (Silikose mit nachfolgender Entwicklung einer SSC)
Note: Kristalline Kieselsäure ist nicht nur für Silikose verantwortlich, sondern auch für
andere Autoimmunerkrankungen einschließlich systemischem Lupus erythematodes (SLE),
rheumatoider Arthritis (RA)-Caplan-Syndrom, systemischer Sklerose (SSC) und
antineutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA)-assoziierter Vaskulitis.
Lit: - J Am Acad Dermatol. 2015 Jan 10. pii: S0190-9622(14)02212-9 (Frankreich)
- Indian Dermatol Online J. 2018 May-Jun;9(3):185-187. http://doi.org/10.4103/idoj.IDOJ_201_17
- Hochregulation der Histidin-Decarboxylase/erhöhter Histamin-Turnover
Def: Histidin-Decarboxylase = Syntheseenzym für Histamin
Exp: Nachweis einer erhöhten Genexpression der Histidin-Decarboxylase bei jedoch erniedriger Histaminkonzentration
Meth: In-situ-Hybridisierung
- Mikrochimerismuns
Def: Nachweis von männlicher DNA bei Patientinnen mit Induktion von GvH-ähnlichen Reaktionen
Note: Mikrochimerismus kann sich auch durch einen Zwilling oder eine Bluttransfusion ergeben.
- Induktion von Matrix-Metalloproteinase-Ak
Exp: Nachweis von Autoantikörpern gegen MMP-1
Folg: Hemmung der MMP-1 führt zu erniedrigtem Kollagen-Turnover und Fibrose
Lit: J Invest Dermatol 2003; 120: 542-7
Bed: Hypothese bietet einen Link zwischen Autoimmunität und Fibrose
Vork: Frauen überwiegen Männer = 3/1
Etlg: Nach der initialen kutanen Lokalisation der Sklerose werden drei Formen unterschieden mit zunehmend ungünstiger Prognose:
- Typ 1: akral-limitierte SSC (Akrosklerose)
Lok: distal des Handgelenks bzw. Sprunggelenks (Metakarpalgelenke)
So: CREST-Syndrom
Histr: Erstbeschreibung durch Winterbauer im Jahre 1964
Def: Calcinosis cutis (subkutane Kalzinose = Thibièrge-Weissenbach-Syndrom) 
, Raynaud-Syndrom, Esophagitis oder Ösophagusmotilitätsstörung bzw. Ösophagusdilatation, Sklerodaktylie 
2 , Teleangiektasien (im Gesicht und GI-Trakt) 
2
Kopl: pulmonale Hypertonie
- Typ 2: akral-aszendierende SSC
Lok: auch proximal des Handgelenks bzw. Sprungelenks (Metakarpalgelenke) bis zum Ellenbogen- bzw. Kniegelenk (Gesichtsbefall ist aber möglich)
Note: Bei Aussparung der Finger liegt meist keine SSC, sondern eine DD wie die eosinophile Fasziitis oder Sklerodermie-ähnliche Erkrankung vor.
- Typ 3: zentrofaziale/diffuse SSC (Stammsklerose)
Lok: - Beginn meist am Thorax
- Gesichtsbeteiligung
Prog: am schlechtesten, da frühzeitiger Befall der inneren Organe (meist in den ersten 1-2 Jahren)
Note: International wird meist nur zwischen "limited disease" (Typ 1+2) und "diffuse disease" (Typ 3) unterschieden.
Verl: 3 Stadien: Ödem, Sklerose, Atrophie
Note: Pigmentverschiebungen in fortgeschrittenen Stadien
Bef: Leukomelanodermie (Depigmentierungen mit follikulärer Restpigmentierung)
Lit: - Indian J Dermatol. 2024 Jul-Aug;69(4):365. http://doi.org/10.4103/ijd.ijd_251_24
Lok: Krankheitsbeginn meist an den Händen (Ausnahme: Typ 3) mit zentripetaler Progression
So: noduläre/keloidale Sklerodermie
Bef: an Prädilektionsstellen:
- Hände
- Madonnenhände (spitz zulaufende, grazile, sklerotische Finger)
- Sklerodaktylie mit krallenartig fixierter Beugestellung (Kontraktur im Endstadium)
- schmerzhafte Ulzera ("Rattenbissnekrosen") der Fingerkuppen 
2
Pg: Raynaud-Syndrom und obliterierende Angiopathie mit Mikroinfarkten
Prog: schlechte Heilungstendenz; ggf. Abheilung mit typischen eingezogenen Närbchen ("pitted scars")
DD: Syringomyelie
Ät: Höhlenbildung in der grauen Substanz des Rückenmarks
Bef: schmerzfreie Fingerulzerationen bei Handödem und Nageldystrophien
Bef: atrophisch ausgezogene Kutikula am proximalen Nagelfalz mit Teleangiektasien
CV: auch bei SLE und Dermatomyositis vorkommend
- Thibièrge-Weissenbach-Syndrom: subkutane Kalzinose
- Gesicht
- Mikrostomie
- "Tabaksbeutelmund": Atrophie der Lippen und periorale radiäre Fältelung 
- Maskengesicht mit Amimie
- Teleangiektasien
- umschriebene, vernarbende Alopezie (Pseudopelade Brocq)
- Gefäßsystem
Bef: Raynaud-Syndrom (oft Initialsymptom der SSC)
- GI-Trakt
Bef: - Motilitätsstörung der Zunge (Skleroglosson) durch Sklerosierung des Zungenbändchens (Frenulum linguae)
- Schluckstörungen (Dysphagie) durch Sklerosierung der Ösophagusschleimhaut und Weitstellung der distalen 2/3 (Refluxösophagitis)
Vork: häufigste Organmanifestation der SSC
- Obstipation bis Ileus durch Sklerosierung der Schleimhaut des GI-Trakts und dadurch eingeschränkte Peristaltik
- Malabsorption infolge Zottenatrophie
- Lunge
Bef: Lungenfibrose mit Dyspnoe
Bed: wichtigste Todesursache bei SSC
Pg: Alveolitis, Chemotaxis von Fibroblasten, Kollagenproduktion
Note: Steuerung der Prozesse durch v. a.
- PDGF
Bed: stärkstes Chemoattraktans für Fibroblasten
- IGF-1
- Endothelin
- TIMP-1
Kopl: Pneumonien, Cor pulmonale
- Niere
Vork: relativ selten; autoptisch jedoch bis zu 80% d. F.
Pa: interstitielle Glomerulosklerose/Nephrosklerose, Schrumpfnieren als Maximalform
Pg: entzündlich morphologische Veränderungen und funktioneller Vasospasmus ("renales Raynaud-Phänomen"): Reduktion der kortikalen Nierendurchblutung führt zu erhöhtem Renin und Hyperplasie des juxtaglomerulären Apparats
KL: Niereninsuffizienz
Allg: urämischer Fötor, körperliche und mentale Schwäche, Gewichtsanstieg und Ödeme (bei Rückgang der Diurese), Reflexsteigerung, Polyneuropathie
HV: Café-au-lait-Farbe der Haut, Kratzexkoriationen bei urämischem Pruritus
Kopl: - renaler Hypertonus bis maligne arterielle Hypertonie
KL: Kopfschmerzen, Sehstörungen, Krampfanfälle
Kopl: Retinopathie
- fluid lung
- Perikarderguss
- urämische Gastroenteritis
- renale Osteopathie
Verl: Gefahr einer foudroyant verlaufenden renalen Krise meist in ersten 4 Jahren nach Krankheitsmanifestation am größten; chronisch progredienter Verlauf bleibt oft asymptomatisch.
Risk: prädiktive Faktoren einer renalen Krise:
- diffuser Hautbefall mit rasch progredienter Hautverdickung
- Krankheitsdauer unter 4 Jahren
- Auftreten einer Anämie
- Auftreten kardialer Komplikationen: Perikarderguss, Herzinsuffizienz, Arrhythmie
- RNA-Polymerase-Ak (insbes. Klasse III)
- Herz
Vork: bis 50% d. F.
Pa: - biventrikuläre Myokardfibrose (fleckig oder diffus)/fibröse Kardiomyopathie
- Perikarditis/Perikarderguss
Bed: Ergüsse mit einem Volumen von < 50 ml bleiben i. d. R. inapparent; Ergüsse mit einem Volumen von > 200 ml verschlechtern die Prognose.
Kopl: von Myokardfibrose und/oder Perikarderguss:
- Herzrhythmusstörungen
- Herzinsuffizienz
- Koronarspasmen
Bed: umstritten
PPh: evtl. kälteinduziert ("kardiales Raynaud-Phänomen)
Kopl: Angina pectoris, Herzinfarkt
CV: typische vaskuläre Veränderungen lassen sich nicht nachweisen
- Cor pulmonale
Vork: - eher bei Pat. mit einer limitierten Form
- Manifestation häufig erst nach langjährigem Krankheitsverlauf
Pg: - primär vaskulär
- sekundär aus einer diffusen Lungenfibrose
Prog: Überlebenszeit i. d. R. < 1 Jahr nach Manifestation
- Skelettsystem/Gelenke
KL: - Arthralgien
- Morgensteifigkeit
Allg: Beschwerden ähnlich der rheumatoide Arthritis
- Muskulatur
Vork: selten, wichtig aber bei Überlappungsformen
KL: - Myositis
- Myopathie
Note: ARA-Kriterien
Etlg: - Hauptkriterium: proximale diffuse Dermatosklerose
- Nebenkriterien: Sklerodaktylie, Fingerkuppennekrosen, bibasiläre Lungenfibrose
Int: Diagnosesicherung mit 97%iger Sensitivität und 98%iger Spezifität bei Vorliegen des Haupkriteriums oder von mind. 2 Nebenkriterien.
Di: - Autoantikörperdiagnostik
Note: Titerhöhe korreliert nicht mit Aktivitätsgrad der Sklerodermie
Lab: - ANA
Bef: hochtitrig
Vork: 100% d. F.
- Anticentromer-Ak (ACA)
AG: Zentromere sind die Ansatzstellen der Spindelfasern am Chromosom
Vork: bis 70% d. F.
Bed: spezifisch für die akral limitierte Verlaufsform und CREST (Typ 1)
Merk: "Centro"-Ak bei "peripherer" Klinik
- Anti-Scl70
Syn: Anti-Topoisomerase-1-Ak (ATA)
Engl: anti-topoisomerase-1 antibodies
Note: Die DNA-Topoisomerase setzt gelegentliche Einzelstrangbrüche zur Verminderung der helikalen Spannung, sodass die Entwindung der Doppelhelix durch die Helikase erfolgen kann als erster Schritt zur Öffnung der DNA bei der Replikation.
PPh: IL-6 stellt einen starken stimulierenden Faktor für die Synthese des Ak dar.
Note: Scl70 ist ein Antigen der extrahierbaren nukleären Antigene (ENA)
Vork: bis 60% d. F.
Bed: - spezifisch für die diffuse Verlaufsform mit Beteiligung innerer Organe (Typ 2 + 3)
Note: Nachweis z. T. auch bei GVHD und Silikose
- nicht bei akral limitierter Verlaufsform
CV: Nachweis von entweder ACA oder Scl70, aber nicht von beiden gleichzeitig
- Anti-Fibrillarin = Anti-U3-RNP
Vork: 5-10% d. F.
Bed: spezifisch für die diffuse Verlaufsfom mit Lungenfibrose
Ass: Anti-Jo-1
- RNA-Polymerase-Ak (Klasse I, II oder III)
Bed: - spezifisch für die diffuse Verlaufsform (Klasse III insbes. bei Nierenbeteiligung)
- RNA-Polymerase III-Ak weisen deutlich erhöhte Malignom-Assoziation auf.
Lit: J Dermatol. 2015 Feb 27. http://doi.org/10.1111/1346-8138.12827 (Japan)
- Anti-Histon-Ak
Allg: Histone können als "Verpackungsprotein" der DNS verstanden werden.
Bed: (wie ATA) charakteristisch für eine viszerale Beteiligung (Lunge, Niere, Herz)
Ass: fakultativ zusammen mit ACA auftretend (i. G. zu den ATA)
- Anti-PM1-Scl70
Vork: 5-10% d. F.
Gen: Assoziation mit HLA-B8 und -DR3
Bed: nur bei diffuser Verlaufsform plus Dermatomyosits/Polymyositis
Int: Sklerodermie-Dermatomyositis-Überlappungssyndrom
- Anti-U1RNP
Bed: Marker für Lungenfibrose
Lit: J Invest Dermatol 2003; 120: 204-10
- Anti-Ku
Def: Ak gegen Kernantigene mit DNA-Bindungseigenschaft
Vork: v. a. bei Sklerodermie-Polymyositis-Überlappungssyndrom
- antimitochondriale Antikörper (AMA)
- RF (IgM-RF, IgA-RF)
- Anti-Agalactosyl-IgG-Ak
- Infektionsserologien
Err: CMV, Parvovirus B19
- spezielle (experimentelle) Serumparameter (Auswahl)
- IL-6 und IL-10
Bed: Serumspiegel korrelieren mit dem Hautdickenscore bei Pat. mit SSC
- sTNF-alpha-Rezeptor Typ 1 (insbesondere Haut, Muskel, Lunge)
Bed: Marker für die Krankheitsschwere bzw. -aktivität
- IL-2-Rezeptor (IL-2R)
Bed: Marker für die Krankheitsschwere bzw. -aktivität
- aminoterminales Propeptid von Prokollagen Typ III
Bed: Marker für die Krankheitsschwere bzw. -aktivität
- TIMP-1 und TIMP-2
Bed: Marker für die Krankheitsaktivität (insbes. Hautsklerose und Lungenfibrose)
Int: Erhöhung von TIMP führt zu erhöhter Krankheitsaktivität
- MMP-9
Bed: Marker für Krankheitsaktivität
- MMP-3
Bed: Marker für die Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis
- sCD30
Allg: CD30 ist ein Marker für B- oder T-Zell-Aktivierung
Erg: erhöhter Serumspiegel bei (lokalisierter und systemischer) Sklerodermie
Int: mögliche pathogenetische Bedeutung von Th2-Lymphozyten
- KL-6
Eig: muzinähnliches Glykoprotein, das von Typ-II-Pneumozyten exprimiert wird
Bed: Marker für die Krankheitsaktivität der interstitiellen Lungenfibrose
- CXCL-13 und BAFF
Bed: Marker für die Krankheitsaktivität
Lit: Br J Dermatol. 2013 May 4. http://doi.org/10.1111/bjd.12411
- lösliches PD-1 (sPD-1)
Bed: Marker für die Krankheitsaktivität
Lit: J Dermatol. 2016 Aug;43(8):954-7 (Japan)
- Hautbiopsie
Hi: stadienabhängig:
- Frühstadium
Bef: - perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate
- Verdickung der Basalmembran
- Endothelläsionen mit Intimaproliferation
- septale Pannikulitis ohne Vaskulitis
- späteres Stadium
Bef: Fibrose mit Rarefizierung und bindegewebiger Ummauerung von Adnexstrukturen
DIF: negativ
- Gefäße
Meth: - Kapillarmikroskopie/Kapillaroskopie
Def: Intravitalmikroskopie der Nagelfalzkapillaren
Erg: - slow pattern:
Bef: dilatierte Riesenkapillaren, insges. Rarefizierung der Kapillaren
- active pattern:
Bef: avaskuläre Felder
- digitale Subtraktionsangiographie (DSA) der Hände
- Thermographie
- Laser-Doppler-Mikroflowmetrie
- Oszillogramm
- Röntgen der Hände
Bef: - Kalkablagerungen im Sinne einer Calcinosis cutis
- Akroosteolysen
Proc: Ausschluss einer Vinylchlorid-Intoxikation
- Ösophagus
Meth: - Ösophagusbreischluck
Erg: wandstarre, dilatierte "Glasrohr"-Speiseröhre
- Ösophagusmanometrie
Erg: Erniedrigung des Tonus des unteren Ösophagussphinkters
Folg: Refluxösophagitis
Kopl: Strikturen, Barret-Metaplasie, Adenokarzinom
- 24-h-pH-Metrie
- ggf. Endoskopie
- Lunge
Meth: - Röntgen-Thorax
Bef: - feinretikuläre, z. T. auch noduläre Zeichnung betont der Basalfelder
- verdickte Septen in der Peripherie
- pleuraparallele Linien
- "Honigwabenlunge" im Endstadium
Engl: honeycomb lung
Urs: zystischer Umbau des Lungenparenchyms
Lok: v. a. in den Basalfeldern
- Dünnschicht-Computertomografie/HR-Computertomografie (high resolution)
Bed: Früherkennung der Alveolitis
- Blutgasanalyse (BGA)
Bef: erniedrigtes pO2 (unter ergometrischer Belastung) und und erhöhtes pCO2
Int: respiratorische Globalinsuffizienz
Urs: herabgesetzte Diffusionskapazität für O2 und CO2
Bed: prognostisch besonders ungünstig
- Lungenfunktionsuntersuchungen
Meth: - Tiffeneau-Test = 1-Sekunden-Kapazität
Erg: normal FEV1%VK, d. h. um 70%
CV: FEV1%Soll ist aber erniedrigt
- Spirometrie
Erg: VK reduziert
Int: restriktive Ventilationsstörung
- Plethysmographie
Erg: Compliance reduziert, Residualvolumen reduziert, Resistance normal
- Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) und Zellanalyse
Bed: Diagnostik und Aktivitätsbeurteilung einer Alveolitis
Erg: Vermehrung von Neutrophilen und Eosinophilen bei normaler Lymphozytenzahl
Int: aktives Stadium
Folg: immunsuppressive Therapie sinnvoll
DD: - infektiös bedingte Erhöhung der Entzündungszellen
- Sjögren-Syndrom mit erhöhten Lymphozytenwerten
- Niere
Meth: - Kreatininclearance
- Urinstatus
Bef: Proteinurie
CV: meist < 1 g/Tag, d. h. i. d. R. kein nephrotisches Syndrom mit > 3 g/Tag
- Plasma-Renin-Spiegel
- RR
Bef: renale Hypertonie
- Blutbild
Bef: normochrome Anämie, Thrombozytopenie
- Herz
Meth: - EKG
Bef: - rechter Sokolow: RV1SV6 > 1,05 mV und P-Pulmonale in II, III, aVF
Int: Rechtsherzbelastung im Sinne eines Cor pulmonale
Prog: schlecht (vgl. mit Malignomen)
- Infarktzeichen
- unspezifische ST-Strecken und T-Wellenveränderungen
- (Doppler-)Echokardiographie
Bef: - erhöhter Pulmonalarteriendruck
Int: pulmonale Hypertonie
Pos: nichtinvasive Diagnostik i. G. zum Herzkatheter
- hypokinetische Störungen der linksventrikulären Bewegungen
- Thalliumszintigraphie
Bed: Diagnostik der Myokardfibrose und von Perfusionsstörungen
- mögliche assoziierte Krankheiten
Meth: - Muskelbiopsie, EMG
Ind: V. a. Polymyositis-Überlappungssyndrom
- Schirmer-Test
Ind: V. a. Sjögren-Syndrom
Ass: primär biliäre Zirrhose (PBC)
Di: antimitochondriale Antikörper (AMA), ERCP, Leberbiopsie
Note: wohl auch bei Morphea gehäuft
Prog: - bei Typ 3 am schlechtesten bis infaust, bei Typ 2 meist jahrzehntelanger progressiver Verlauf, bei Typ 1 meist günstig
- Häufigkeit der Todesursachen bestimmt durch Lungen-, Nieren- und Herzbeteiligung (in dieser Reihenfolge abnehmend)
- Überlebensrate bei Organbefall bestimmt durch Nieren-, Herz- und Lungenbeteiligung (in dieser Reihenfolge zunehmend)
Note: Der Befall des GI-Trakts stellt keine prognosebestimmende Organbeteiligung dar.
DD: - zirkumskripte Sklerodermie
Lok: - befällt nie die Hände
- kein Befall innerer Organe
- Scleroedema adultorum Buschke/Sklerödem
- Scleroedema diabeticorum
- Scleromyxödem
- Acrodermatitis chronica atrophicans Herxheimer
Urs: Lyme-Borreliose
- chronische Graft-versus-host-Krankheit (cGVHD)
- eosinophile Fasziitis = Shulman-Syndrom
- Lucio-Symptom als Sonderform der lepromatösen Lepra
- Stiff-skin-Syndrom
Engl: stiff skin syndrome
Def: autosomal-dominante kongentiale Hauterkrankung mit progressiven, symmetrischen, sklerotischen Hautveränderungen an Schultern, Hüften und Oberschenkeln
Gen: Mutationen in der einzigen für die Arg-Gly-Asp-Sequenz kodierenden Domäne von Fibrillin-1, die die Integrinbindung vermittelt
PPh: Geordnete Polymere von Fibrillin-1 (Mikrofibrillen) initiieren den Aufbau elastischer Fasern und regulieren die Aktivierung des profibrotischen TGFbeta. Veränderte Zell-Matrix-Wechselwirkungen bei Stiff skin-Syndrom gehen mit übermäßiger Ablagerung von Mikrofibrillen, beeinträchtigter Elastogenese und erhöhter TGFbeta-Konzentration und -Signalgebung in der Dermis einher.
Hi: verdickte Kollagenbündel, fehlende Entzündung, hoher Mucingehalt im Bindegewebe und Adipozyteneinschluss, was einen Schlüsselbefund für die Diagnose darstellt
So: segmentale Manifestation
Lit: - Clin Exp Dermatol. 2020 Mar 25. http://doi.org/10.1111/ced.14205
Gen: IL-17C-Mutation
Th: Secukinumab
- Pediatr Dermatol. 2017 Nov 6. http://doi.org/10.1111/pde.13330
Th: Losartan
Th: Secukinumab
Lit: Pediatr Dermatol. 2023 Feb 24. http://doi.org/10.1111/pde.15274
Note: Ein Therapiestandard ist noch nicht definiert.
Th: - Externa für die sklerotische Haut
Stoff: - Vitamin-D3-Analoga
- Silikon-Narbenfolien
- pflegende Externa mit Nachtkerzensamenöl
- Dulcamaris
Inh: pflanzliche Steroidsaponine
Wirk: antiinflammatorisch
- Kollagen-Polyvinylpyrrolidon (Kollagen-PVP)
Lit: Clin Exp Dermatol 2005; 30: 83-6
PT: CS (10 Pat.)
Appl: 1x/w 0,2 ml (1,66 mg Kollagen) s.c.
Bed: experimentell
- Superoxid-Dismutase
Lit: Drugs Exp Clin Res 1991; 17: 127-31
Bed: experimentell
- Hyaluronidase-Injektionen
Ind: Mikrostomie
Lit: JAAD Case Rep. 2019 Sep 25;5(10):871-873
- Beeinflussung des Kollagenstoffwechsels/antifibrotische Therapie
Stoff: - D-Penicillamin
Wirk: Kupfer-Chelator und Blockade von Aldehydgruppen, die bei der inter- und intramolekularen Kollagenvernetzung involviert sind
Folg: Hemmung der Quervernetzung des Kollagens, klinische Besserung i. d. R. erst nach 2-3 Monaten
Dos: 150 mg/Tag p.o., Dosiserhöhung um 150 mg alle 2 Wochen bis auf ca. 600 mg/Tag (max. 1200 mg/Tag)
Altn: 125 mg jeden 2. Tag
Lit: Arthritis Rheum 1999; 42: 1194-1203
PT: RCT
Erg: kein therapeutischer Benefit bei höherer Dosierung
Bed: umstritten
NW: Myelosuppression, Hämorrhagien, Nierenschäden, Exantheme, medikamentös induzierter Pemphigus
KI: SS, Stillzeit, Penicillinallergie, Gold- oder Chloroquin-Therapie, SLE oder hochtitrige ANA, Leber- oder Niereninsuffizienz, Blutbildungsstörungen
- Colchicin
Dos: 2x/Tag 0,6 mg
Lit: J Rheumatol 1976; 6: 705-12
PT: CS (19 Pat.)
- Minocyclin
Dos: 100-200 mg/Tag für 1 Jahr
Lit: Lancet 1998; 352: 1755-6
PT: CS (11 Pat.)
- Etanercept
Def: rekombinantes TNF-alpha-Rezeptor-Fusionsprotein (TNFalpha-p75R/IgG1)
Phar: Bitte registrieren / anmelden
Dos: 2x/w 25 mg s.c. für 6 Monate
Lit: Arthritis Rheum 2000; 43: S392
PT: CS (10 Pat.)
- mTOR-Inhibitoren
Bsp: Rapamycin, Everolimus, Sirtuin1 (Sirt1)
Lit: - Lymphat Res Biol. 2008;6(3-4):217-9 (USA)
- Br J Dermatol. 2017 Mar 3. http://doi.org/10.1111/bjd.15421 (Münster)
- Tofacitinib
Lit: - Dermatol Ther. 2022 Mar 12:e15437. http://doi.org/10.1111/dth.15437
- Autoimmun Rev. 2022 Oct;21(10):103168. http://doi.org/10.1016/j.autrev.2022.103168
- immunsuppressive Therapie
Ind: insbes. entzündliche Stadien mit rascher Progression und Beteiligung innerer Organe
Bed: kann den Krankheitsverlauf verzögern
Stoff: - Glukokortikoide
Meth: insbes. Dexamethason-Pulstherapie
Ind: insbes. im akuten Schub
- Azathioprin
- Cyclosporin A
Dos: max. 5 mg/kg/Tag p.o.
NW: insbes. Nephrotoxizität
Altn: Tacrolimus
- Methotrexat (MTX)
Dos: 15-25 mg/Woche i.m.
EbM: RCT
- D-Penicillamin
Wirk: - immunsuppressive Wirkung durch Auflösung von Disulfidbrücken in Immunglobulinen
- Chelatbildner mit Kupferionen, die von der Lysyloxidase im Rahmen der Kollagenbiosynthese gebraucht werden
- Cyclophosphamid
Bed: GS bei Alveolitis, interstitieller Lungenfibrose
Dos: 1,0-1,5 mg/kg/Tag p.o.
Co: 800-1400 mg i.v. 1x/Monat für 6-9 Monate als Pulstherapie
- Rituximab
Wirk: Down-Regulation der B-Zell-Überexpression
Lit: - Autoimmun Rev. 2015;14(11):1072-1078. http://doi.org/10.1016/j.autrev.2015.07.008
- Rheumatology (Oxford). 2018;57(12):2106-2113. http://doi.org/10.1093/rheumatology/key213
Note: Chlorambucil zeigte in einer RCT keine Wirksamkeit gegenüber Plazebo.
- Penicillin G
Dos: 10 Mill. E/Tag i.v. für 14 Tage (ggf. mehrere Zyklen im Abstand von 4 Wochen)
Bed: empirische Wirksamkeit ohne wissenschaftliche Absicherung
- intravenöse Immunglobuline (IVIG)
EbM: CS
Wirk: guter antifibrotischer Effekt
Lit: - Clin Rheumatol 2000; 19: 207-11
Bed: Pilotuntersuchung
Dos: 2 g/kg pro Monat (6 Zyklen)
- Ann Rheum Dis 2003; 62: 175-7
- extrakorporale Photopherese
Bed: in klinischer Erprobung bisher unbefriedigend
Meth: Gabe des Photosensibilisators 8-Methoxypsoralen, extrakorporale UVA - Bestrahlung der Leukozyten, Reinfusion
Wirk: Suppression pathogener T-Lymphozyten
- Plasmapherese
Ind: Nachweis zirkulierender Immunkomplexe oder hochtitriger Autoantikörper
- Phototherapie
Meth: PUVA
Altn: UVA1
Wirk: nach ca. 15 Behandlungen
Ind: insbes. bei Akrosklerose
- autologe Stammzelltransplantation
Neg: - hohe Kosten
- zahlreiche NW
- Durchblutungsförderung
- Nitropräparate
Ind: Raynaud
Appl: - lokal
- oral
Stoff: Nifedipin
Phar: Bitte registrieren / anmelden
Dos: 1-3x/Tag 5-10 mg
Altn: Amlodipin, Verapamil
- rekombinanter humaner basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (rhbFGF)
Wirk: Stimulation von endothelialen zellulären FGF-Rezeptoren und Förderung der Ausbildung eines reich kapillarisierten Granulationsgewebes
Lit: Cutis. 2005 Dec;76(6):373-6
Ind: therapieresistentes Ulcus cruris
- Iloprost
Def: Prostazyklin-Analogon
Ind: - Raynaud-Phänomen
EbM: RCT
Lit: Ann Intern Med 1994; 120: 199-206
- ischämische Ulzeration bzw. drohende Gangrän
- pulmonalarterielle Hypertonie
Appl: i.v. (orale Gabe in einer MA ohne Effektivität bei SSC)
Dos: 25 Mikrogramm/Tag über 6 h i.v. für 10 Tage
Lit: Hautarzt 2004; 55: 1150-3
PT: CS
- Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten
Ind: Raynaud
Stoff: Losartan
OTC: Lora ADGC®, Lorzaar®
Dos: 50 mg/Tag
Lit: Arthritis Rheum 1999; 42: 2646-55
PT: RCT
- Calcitonin
Ind: Raynaud
- ACE-Hemmer
Bed: GS bei arterieller Hypertonie und Nierenbeteiligung
Ind: frühzeitig stellen!
- Pentoxifyllin
Phar: Bitte registrieren / anmelden
Dos: 0,4-0,8 g/Tag i.v. oder 3x400 mg/Tag p.o.
Co: ggf. mit Nifedipin
- ASS
Dos: 100-300 mg/Tag oral
- Dipyridamol
Phar: Bitte registrieren / anmelden
- Prostaglandin E
Stoff: z. B. Alprostadil
Phar: Bitte registrieren / anmelden
Dos: 1-2x/Tag 10 Mikrogramm in 25 ml 0,9% NaCl für 60-120 min
Ind: Alternative zu Iloprost bei pAVK
Lit: - J Eur Acad Dermatol Venereol 2002; 16: 526-8
Appl: transdermale Applikation über Pflaster
- Scand J Rheumatol 2004; 33: 253-6
Erg: vergleichbare Wirksamkeit von Iloprost und Alprostadil
- Bosentan
Phar: Bitte registrieren / anmelden
Def: Endothelin-Rezeptorantagonist
Lit: Rheumatology (Oxford) 2004; 43: 1454-6
Ind: Raynaud-Syndrom
PT: CS (4 Pat.)
- Plasmaexpander
Appl: alle 3-6 Monate für einige Tage i.v.
- Rückenmarksstimulation
Engl: spinal cord stimulation
Lit: Br J Neurosurg 1994; 8: 567-71
Ind: Raynaud-Syndrom
- NSAR
Ind: - Arthralgien
- Perikarderguss
Stoff: Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Metamizol
Altn: Tramadol
Def: schwaches Opioid
- Physiotherapie
Bsp: - Muskeltraining
- Atemgymnastik
- Unterwassermassage
- Lymphdrainage
- Reiz- bzw. Reflextherapie
- TENS (transkutane elektrische Nervenstimulation)
Wirk: analgesierend
Mat: z. B. TENS Relief Pro® PR3094/00 (Philips) für die Heimbehandlung
- Wärmetherapie
Bsp: warme Öl- und Moorlaugenbäder, Kohlensäureperlbäder, milde Infrarot-A-Hyperthermie
So: Paraffin-Handbäder
Ind: Akrosklerose
Mat: Paraffingemisch mit einem Schmelzpunkt zwischen 40 und 54 °C
Meth: Erwärmung des Paraffins auf o.g. Temperatur; Eintauchen der Hände für wenige Sekunden, Paraffin an der Haut erstarren lassen, mehrfache Wiederholungen der Prozedur bis zur Ausbildung einer handschuhartigen warmen Paraffinschicht, Einschlagen der Hände in Tücher, Wärmewirkung für ca. 30 min
- Refluxösophagitis
- Diät (wenig Fett, Schokolade, Alkohol)
- Nikotinkarenz
- Oberkörperhochlagerung im Liegen
- Medikamente
Bsp: Säurehemmer, H2-Blocker, Spasmolytika, Gastroprokinetika (Metoclopramid, Cisaprid)
- Calcinosis cutis
- CO2-Laser und Wundverbände (z. B. Kalziumalginate) postoperativ
EbM: CS
Note: Heilungszeit von ca. 6 Wochen
- Medikamente
Bsp: - Marcumar (niedrigdosiert)
- Diltiazem
Neg: kardiale NW, insbes. weil hohe Dosen erforderlich sind
- Probenecid
EbM: CR
- Niereninsuffizienz
Prop: frühzeitiger Einsatz von ACE-Hemmern
Th: - Hämodialyse oder Peritonealdialyse
- Nierentransplantation
Bed: umstritten bei Sklerodermie-Pat.
- Lungenfibrose
Stoff: Tocilizumab
Wirk: Anti-IL-6
- pulmonale Hypertonie
Stoff: - Nifedipin
- Captopril
Dos: 25-75 mg/Tag
Note: ACE-Hemmer wirken nephroprotektiv (i. G. zu beta-Blocker)
- Langzeitantikoagulation
- Iloprost
Def: Prostazyklinanalogon
Appl: ggf. inhalativ
- Bosentan
Phar: Bitte registrieren / anmelden
Def: Endothelin-Rezeptorantagonist
Appl: p.o.
Co: Sildenafil
Lit: J Am Acad Dermatol. 2011 Sep;65(3):e102-4
PT: CR
- Sildenafil
Def: PDE-5-Hemmer
Phar: Bitte registrieren / anmelden
Lit: Dtsch Med Wochenschr 2004; 129: 1736-40
- Lungentransplantation
Ind: schwere Lungenbeteiligung
- Stammzelltransplantation
- Psychotherapie
Meth: autogenes Training, Biofeedback, progressive Muskelrelaxation nach Jacobson, NLP (neurolinguistisches Programmieren) zur Schmerztherapie
- Beratung durch die Sklerodermiegruppe der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF) und durch Patientengruppen
Abbildungen
Adaptive T-Zell-Immunantwort für Kollagenose-Muster, modifiziert nach Kilian Eyerich, 2016 
CREST-Syndrom, Calcinosis cutis 2 CREST-Syndrom, Fingerbefund CREST-Syndrom, Teleangiektasien, Lippen CREST-Syndrom, Palmae 
Sklerodermie, Hauttextur, Detailansicht 
2 Sklerodermie, Ulcus digitum, Rattenbissnekrose Nagelfalz bei Skerodermie 
Tabaksbeutelmund bei Sklerodermie Bosentan, Wirkprinzip, Courtesy of Actelion, Freiburg 2014 
