Melanom, malignes (MM)

Zuletzt geändert von Thomas Brinkmeier am 2024/12/16 10:37

Melanom, malignes (MM)

Def: maligner Tumor der epidermalen Melanozyten, meist de novo (ca. 70% d. F.) oder aus präexistenten Nävuszellnävi (ca. 30% d. F.)

Note: Die unterschiedliche Melanomentwicklung (de novo oder nävusassoziiert   ) soll prognostisch ohne Einfluss auf den SLN-Status oder das Gesamtüberleben sein.

Lit: J Am Acad Dermatol. 2015 Jan;72(1):54-8 (USA)

Vork: - weltweiter steiler Inzidenzanstieg in den letzten Jahrzehnten

Urs: Diskutiert werden:

- veränderte Freizeitgewohnheiten entsprechend dem aktuellen Schönheitsideal, d. h. insbes. verstärkte Sonnenexposition, Besuch von Solarien

Note: Der stärkste Beweis für einen Zusammenhang zwischen Solarien und Melanomentwicklung zeigte sich bei Personen, die ihre erste Exposition mit künstlichem UV-Licht vor dem 30. Lj. hatten (75% Risikoerhöhung). Das Risiko für die Entwicklung eines malignen Melanoms steigt auf fast 200%, wenn Solarien bis zu einem Alter von 35 J. regelmäßig genutzt werden. Deutsche, insbesondere Frauen im Alter zwischen 18 und 25 J. als "Viel-Nutzer-Gruppe" gelten als "Europameister" im künstlichen Bräunen.

- Umweltkarzinogene

- höheres Durchschnittsalter der Bevölkerung

- Viren

- Immunsuppression

- Inzidenzanstieg in Deutschland im Zeitraum von 1970-2008: von 3 auf 21/100.000/Jahr, d. h. um das 7fache (700%) in 4 Dekaden; die Häufigkeit des MM stieg in den letzten 20 Jahren schneller an als die jedes anderen Malignoms. Aktuell werden in Deutschland ca. 30.000 neue Melanom-Fälle pro Jahr registriert (Stand 2017).

Note: Die Ausweitung des Hautkrebs-Screenings führte zur Zunahme der Inzidenz des Melanoms.

- in Australien: ca. 50-60/100.000/Jahr (Stand 2016)

- alle Altersklassen mit Durchschnittsalter: 50 Lj.; häufigste Krebsart bei jungen Erwachsenen zwischen 25-20 Jahren, zweithäufigste Krebsart im Alterssegment 15-29 Jahre

So: Li-Fraumeni-Syndrom

Gen: autosomal dominante Mutation im p53-Tumorsuppressorgen

KL: frühe Manifestation von (meist multiplen) Malignomen wie Sarkomen, Brustkrebs, Hirntumoren, Leukämie, adrenokortikalem Karzinom oder auch Melanom bei familiärer Malignomdiathese (Erstmanifestation < 45. Lj.)

Lit: Australas J Dermatol. 2019 Feb 26. http://doi.org/10.1111/ajd.13012

- Männer etwa gleichhäufig betroffen wie Frauen

Ät: meist UV-induzierte Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen

Gen: In ca. 10% aller Fälle liegt die Ursache in der erblichen Veranlagung von Geburt an vor; in ca. 90% der Fälle sind allerdings äußere Einflüsse für die Genmutationen verantwortlich.

- familiäre Häufung in 8-12% d. F.

- Genloci bei familiären Melanomen

Bsp: - Chromosom 9p21 mit Expressionsverlust des Tumorsuppressorgens p16INK4A

Syn: p16 = CDKN2A

Allg: Das p16-Protein hemmt kompetitiv die zyklinabhängige Kinase 4 (CDK4).

Folg: Fehlen des Tumorsuppressorgens p16 bewirkt, dass die zyklinabhängigen Kinasen (CDK) aktiv bleiben, die sog. Pocket Proteine durch Phosphorylierung inaktivieren, wodurch der Transkriptionsfaktor E2F freigesetzt wird, der wiederum die Expression von Zielgenen induziert, die den Zellzyklus fördern. Die Reparatur mutierter DNA vor der Zellteilung unterbleibt.

IHC: Fehlen der p16-Expression (Spätphase der Progression sporadischer Melanome)

Bed: möglicher Zusammenhang mit Invasivität und Fähigkeit zur Metastasierung

Vor: Inaktivierung beider Allele

Note: - große Deletionen von Chromosom 9p sind ein Risikofaktor für Metastasierung

- p16-Mutationen sind bei sporadischen MM nur selten; deshalb scheinen auch andere Veränderungen in Genen, die den Zellzyklus regulieren, von Bedeutung zu sein.

- Mutationen in CDK4, POT1, TERT, MITF, BAP1

- Veränderungen im Chromosomensatz

Bef: häufig chromosomale Deletionen: 9p (82%), 10q (63%), 6q (28%), 8p (22%), aber auch chromosomale Zuwächse: 7 (50%), 8 (34%), 6p (28%), 1q (25%)

Note: Diese Ergebnisse wurden aus Studien mit komparativer genomischer Hybridisierung (CGH) abgeleitet.

- BRAF- und NRAS-Mutationen

Vork: - BRAF-Mutationen in ca. 50% d.F., v. a. bei SSM und nicht chronisch lichtgeschädigter Haut (intermittierende UV-Exposition), ferner gehäuft bei jüngeren Pat. und bei Pat. mit zahlreichen NZN. Eine Korrelation soll auch zu Ulzerationen bestehen.

Lit: - Br J Dermatol. 2013 Apr;168(4):708-16. http://doi.org/10.1111/bjd.12140

- Dermatol Pract Concept. 2019 Jan 31;9(1):54-62. http://doi.org/10.5826/dpc.0901a13

- NRAS-Mutationen in ca. 18% d.F., v. a. bei NMM und chronisch lichtgeschädigter Haut.

Note: BRAF- und NRAS-Mutationen schließen sich praktisch gegenseitig aus, wodurch sich für beide Parameter eine interne Kontrolloption ergibt.

Lit: Br J Dermatol. 2011 Apr;164(4):776-84

PT: MA

- c-kit-Mutationen

Vork: ca. 15% d.F. von akralen oder mukosalen MM, ca. 5% im Gesamtkollektiv fortgeschrittener Melanome

- Aktivierung von Onkogenen (ras, myc) durch Mutationen

Vork: rel. selten (ca. 15% d. F.)

- Deaktivierung vom p53-Tumorsuppressorgen durch Mutation

Vork: rel. selten (i. G. zu anderen Tumoren wie z. B. dem Plattenepithelkarzinom)

Bed: Melanom-Zelllinien mit mutiertem p53 zeigen schlechteres Ansprechen auf Chemotherapie als Melanomzellen mit dem Wildtyp von p53.

- GAB2-Mutationen

Vork: typisch für nicht durch UV induzierte MM

- Polymorphismen im Vitamin D-Rezeptor-Gen

Lit: Melanoma Res. 2014 Jun;24(3):273-9

- Promotor-Methylierung im Gen CLDN11

Lit: J Invest Dermatol. 2014 Jul 7. http://doi.org/10.1038/jid.2014.270 (Niederlande)

Bed: Diskriminierungsmerkmal zu dyplastischen Nävuszellnävi

- epigenetischer Faktor EZH2 in Melanomzellen mit Schlüsselfunktion für das Tumorwachstum und die Filiarisierung

Prop: - Lichtschutz

- regelmäßige Kontrollen des gesamten Integuments inkl. der angrenzenden Schleimhäute

- präventive Exzision atypischer Pigmentmale

Risk: - Melanomentstehung aus NZN

Vork: ca. ein Drittel d. F. (alle anderen MM entstehen aus scheinbar unauffälliger Haut)

Bef: - großer kongenitaler NZN

- hohe Anzahl erworbener "typischer" NZN (mind. 100 NZN)

Bed: Risikoerhöhung für eine Melanomentwicklung um 590%

- klinisch "atypische" NZN (mind. 5 atypische bei mehr als 50 gewöhnlichen NZN)

- dyplastische NZN (histologische "Melanommarker")

Note: Mit Ausnahme des kongenitalen NZN sollen die Melanome i.d.R. von der epidermalen Komponente des NZN ausgehen.

- erhöhte Anzahl pigmentierter Iris-Läsionen

Lit: Br J Dermatol. 2018 Jan 8. http://doi.org/10.1111/bjd.16323

PT: Fall-Kontroll-Studie

Erg: Erhöhung des Melanomrisikos um 1,45fach bei mind. 3 Iris-Läsionen

- positive Eigenanamnese

Bed: - Etwa 4,7% der Melanompatienten in Europa entwickeln ein zweites (primäres) malignes Melanom.

Lit: J Am Acad Dermatol. 2019 Nov 7. pii: S0190-9622(19)33002-6. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.10.076

- Das Risiko für ein Zweitmelanom ist etwa 10fach erhöht.

Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Dec 10. http://doi.org/10.1111/jdv.12887 (Niederlande)

PT: MA

Note: Risikofaktoren für die Entwicklung eines Zweitmelanoms sind helle Haarfarbe, mehr als 100 gewöhnliche melanozytäre Nävi und mehr als 50 senile Angiome.

Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Mar 12. http://doi.org/10.1111/jdv.16341

- positive Familienanamnese (Blutsverwandte 1. Grades)

- keltischer Hauttyp I/II

Gen: Mutationen des Melanocortin-1-Rezeptors (MC1R) wurden beschrieben; der MC1R R/R-Genotyp stellt einen hohen Risikofaktor dar.

Lit: - Br J Dermatol. 2019 Mar 1. http://doi.org/10.1111/bjd.17833

- Br J Dermatol. 2019 Nov;181(5):e119-e142. http://doi.org/10.1111/bjd.18487

- Sonnenbrände im Kindesalter und häufige intensive Sonnenexposition des Erwachsenen

Lit: -  

- JAMA Dermatol. 2022 Oct 5:e224053. http://doi.org/10.1001/jamadermatol.2022.4053

- Immunsuppression

- Vinylchlorid-Exposition

- Melanotan-Abusus

- Alkohol-Abusus

Lit: Br J Dermatol. 2014 May;170(5):1021-8

PT: SR / MA

Note: Rauchen bzw. Tabakkonsum zeigt dagegen eine inverse Assoziation zum Melanomrisiko!

Lit: - Dermatology. 2019 Sep 10:1-9. http://doi.org/10.1159/000502129

- Br J Dermatol. 2019 Sep 17. http://doi.org/10.1111/bjd.18526

- präexistente Dermatosen

Bsp: - Albinismus

- Xeroderma pigmentosum

- ACE-Hemmer in Langzeit-Einnahme

Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jan 15. http://doi.org/10.1111/jdv.12921 (USA)

- ggf. Levodopa-Medikation

Vork: insbes. bei Pat. mit Morbus Parkinson

PPh: Verschiedene Mechanismen (Auswahl) scheinen für das Entkommen der Melanomzellen vor der Immunantwort (immune escape) eine Rolle zu spielen:

- MHC-I-Moleküle reduziert

Folg: fehlende Präsentation immunogener Proteine auf der Oberfläche der Tumorzellen bewirkt ein Fehlen der Zielstruktur für zytotoxische CD8-Lymphozyten

- ICAM-1 erhöht

Folg: Störung der Interaktion von zytotoxischen CD8-Zellen mit Melanomzellen durch Konkurrenz mit anderen Bindungspartnern

- B7 reduziert

Folg: Induktion von klonaler Anergie/spezifischer Toleranz in tumorspezifischen T-Zellen

Erkl: B7 ist neben den MHC-Klasse-II-Antigenen ein zweites notwendiges kostimulierendes Molekül, das bei der durch CD4 positive T-Lymphozyten vermittelten Immunantwort involviert ist.

Allg: Der TCR bindet an MHC-II mit Antigen; der CD28-Rezeptor der T-Zelle bindet an B7.1- und B7.2-Moleküle (CD80 und CD86) der APC.

- Veränderungen im Zytokinprofil

- Erhöhung von IL-6, IL-10, TGF-beta2, bFGF, VEGF

- Reduktion von IL-1, IL-2, IFN-gamma

- MMP dominieren gegenüber TIMP

- Procaspase erhöht

Bed: Transformation von Melanozyten

- Proliferation erhöht

Exp: erhöhte Expression der Histidin-Decarboxylase, die die Umwandlung von L-Histidin in Histamin, einem Regulator der Zellproliferation, katalysiert

- Verlust von E-Cadherin

Allg: Cadherine sind konstitutiv exprimierte, kalziumabhängige Adhäsionsmoleküle. Die klassischen Cadherine E, N und P bestimmen die Melanozytenpositionierung in der Haut. Davon zu unterscheiden sind die desmosomalen Cadherine (Desmoglein, Desmocollin). Die desmosomalen Cadherine sind an Keratinen verankert, die klassischen Cadherine an Aktinfilamenten.

Folg: Verlust von E-Cadherin und Zunahme von N-Cadherin in MM-Zellen bewirkt, dass sich diese Zellen der Kontrolle durch Keratinozyten entziehen und stattdessen engere Zell-Zell-Kommunikation mit Endothelzellen und Fibroblasten aufbauen. Der Prozess ist allerdings reversibel.

- Stickoxidproduktion

Folg: Induktion von Immundysfunktionen beim Wirt

Note: weitere Einflüsse von NO bestehen bei der Angiogenese, Vasodilatation, Thrombozytenaggregation

- Aktivierung des PD-1-Rezeptors (PD = programmed cell death) auf infiltrierenden T-Lymphozyten

Pa: - horizontale Wachstumsphase

Hi: - Vermehrung und zentrifugale Ausbreitung der Melanozyten im Stratum basale

KL: unregelmäßige Begrenzung der Hautveränderungen

- Durchsetzung auch der oberen Schichten der Epidermis bis ins Stratum corneum

KL: braunschwarze Farbe der Hautveränderungen

- Zunahme von Kern- und Zellatypien

Bef: - variable Zellgrößen

- pagetoide ovaläre Klarzellen, nicht nur in Zellnestern, sondern auch solitär

- hyperchromatische Zellkerne

- prominente Nukleolen

- Zunahme der Kern-Plasma-Ratio und fehlende Reifung (keine Abnahme der Kerngröße zur Tiefe hin)

- vermehrt atypische Mitosen

- zunehmende Etablierung von Einzelklonen mit verschiedenartiger Wachstumsgeschwindigkeit und Pigmentierung

- zentrale Regression

KL: weißliche bis rötliche Zonen

- vertikale Wachstumsphase

Def: Eindringen eines Klons in das Korium (zu einem nicht vorhersehbaren Zeitpunkt)

KL: blauer Farbton

Urs: Lichtstreuung im Sinne des Tyndall-Effekts

CV: roter Farbton bei Vasodilatation im Stratum papillare

Ass: mit Malignitätsgrad

Bed: Potenz zur Metastasierung

Filia: - nur ca. 70% der MM metastasieren primär lymphogen, 30% dagegen nicht

- Für SSM und NMM besteht eine Präferenz für zerebrale Metastasierung; für akrolentiginöse Melanome und Schleimhautmelanome besteht eine Präferenz für ossäre Metastasierung.

Lit: Eur J Dermatol. 2014 Apr 1;24(2):236-41 (Schweiz)

- Für die Metastasierung von MM-Zellen scheinen verschiedenste Faktoren eine Rolle zu spielen.

Etlg: - Melanoma in situ 5

Hi:   4 4

- Superfiziell spreitendes Melanom (SSM) 14

Vork: ca. 70% d. F. (häufigster Melanomtyp)

Risk: akute, exzessive Sonnenexposition (bes. in der Jugend)

Verl: langandauernde horizontale Wachstumsphase mit fokalem suprabasalem Aufsteigen von Einzelzellen ("pagetoide" Wuchsform)

Hi:           5 4 7 5

So: sekundär noduläres SSM 4

Pg: nach Einbruch ins Korium

CV: dann nach dem Aspekt häufig multiple Knoten auf hyperpigmentiertem Areal, während beim nodulären Melanom nur ein singulärer Knoten auftritt

KL: - Begrenzung: unregelmäßig (polyzyklisch) und unscharf

- Farbe: variable Pigmentierung mit depigmentierten Regressionszonen

- Größe: > 6 mm ist eine Fehleinschätzung aus der prä-dermatoskopischen Zeit

Lit:  

- Oberfläche: flach bis beetartig erhaben

Note: entsprechend des pagetoiden intraepidermalen Wachstums

Lok: Prädilektionsstelle bei Frauen: Unterschenkel 2

CV: nicht: Gesicht (wie bei LMM)

DD: insbesondere pigmentierter Morbus Bowen

- noduläres Melanom (NMM)

Vork: ca. 20% d. F.

Risk: akute, exzessive Sonnenexposition (bes. in der Jugend)

Verl: nur kurze horizontale Wachstumsphase vor Beginn des vertikalen Wachstums

KL: - Begrenzung: unregelmäßig und unscharf

- Oberfläche: Papeln oder Knoten mit häufig erodierter Oberfläche (ohne angrenzende makuläre Komponente)

- Farbe: dunkelbraun

Hi:     3 10 7

Prog: schlechtere Prognose im Vergleich zu SSM oder LMM

DD: - thrombosiertes Angiom

- blauer Nävus/Naevus bleu

- apokrines Hidrokystom

- solitäres Zylindrom

- neurokristisches Hamartom

So: gestieltes MM

Syn: polypoides MM

Engl: pedunculated/polypoid malignant melanoma

Lit: -  

- Dermatol Pract Concept. 2021 Oct 1;11(4):e2021112. http://doi.org/10.5826/dpc.1104a112

- Lentigo-maligna-Melanom (LMM) 2 3

Vork: - ca. 5% (seltenstes der drei Melanomhaupttypen)

- meist ältere Menschen

Risk: chronische, kumulative, lebenslange Sonnenexposition

Verl: langdauernde horizontale Wachstumsphase entlang der Junktionszone

Note: Die Lentigo maligna, die die Dermis noch nicht infiltriert hat, stellt damit eine Präkanzerose dar und wird auch In-situ-Melanom, Melanosis circumscripta praeblastomatosa oder Morbus Dubreuilh genannt.

KL: - Begrenzung: unregelmäßig und unscharf

- Oberflächenniveau: Fleck (ohne papulöse Komponenten)

- Farbe: variabel pigmentiert

Lok: Prädilektionsstelle: Gesicht älterer Menschen

Prog: relativ gut

- akrolentiginöses Melanom

Engl: acral lentiginous melanoma

Def: vom klinischen Typ her SSM oder NM mit Lokalisation auf haarfollikelloser Haut der Akren

Vork: ca. 5% bei Kaukasiern (aber mit 30-70% häufigste Melanomform dunkelhäutiger Afrikaner und Asiaten)

Lok: - palmoplantar (inkl. Finger und Zehen)

CV: Wegen des dicken Stratum corneum erscheint das Melanom klinisch oft flacher als es in Wirklichkeit ist.

Hi: 6 5

So: bullöses malignes Melanom

Lit:  

DD: Hämatom, kapilläres Angiom

Lit:  

- Nagelapparat

Syn: subunguales malignes Melanom

Vork: meist bei Pat. > 50 J.

Lok: Prädilektion für Daumen und Großzehe (aus ungeklärten Gründen)

Bef: - braun-schwarzer Streifen der Nagelplatte mit Farbvarianz, meist > 3mm Breite, positivem Mikro- und Makro-Hutchinson-Zeichen (auf den hinteren Nagelfalz übergreifende Pigmentierung) und durchgehendem Befall der Nagelplatte (bis zum distalen Nagelende), häufig mit dreiecksförmiger Zuspitzung des Pigments zum distalen Nagelende hin (triangle sign)

Anat: Melanom nimmt Ursprung von der Nagelmatrix.

DD: - subunguales Hämatom 4 2

Bef: - rötliche bis blau-schwarze Verfärbung

- Nagel nicht durchgängig betroffen

- Satelliten-Tropfen

- dynamisches Herauswachsen im Verlauf

Di: Vorsichtige Kürettage ohne Lokalanästhesie ist ein schnelles Verfahren, um den Hämatomverdacht zu bestätigen

- subungualer Nävuszellnävus

Vork: Manifestation im jungen Alter

Bef: - brauner Farbton mit streifiger Textur

- Nagel (immer) durchgehend betroffen (von proximal bis zum distalen Nagelende)

- schmaler Streifen (meist < 3mm) von konstanter Breite

- im zeitlichen Verlauf ggf. Änderung der Pigmentintensität

CV: Ein kongenitaler subungualer Nävus kann von einem subungualen Melanom morphologisch nicht unterscheidbar sein.

- (ethnische) subunguale Lentigo

Vork: meist bei Hauttypen IV-VI

Bef: - homogen gräulich-bräunlicher Farbton

- Nagel durchgehend betroffen

- oft Befall multipler Nägel mit variabler Breite

- fehlendes Hutchinson-Zeichen

CV: teils klinisch-dermatoskopisch schwierig vom subungualen Melanoma in situ zu unterscheiden

Folg: Nagelmatrix-Biopsie

- amelanotischer Nodus

Anat: Melanom nimmt Ursprung vom Nagelbett.

Lit: -  

- Skin Res Technol. 2024 Sep;30(9):e70051. http://doi.org/10.1111/srt.70051

Di: Stanzbiopsie aus der Nagelmatrix (Boden der proximalen Nagelfalz) bzw. aus dem Nagelbett nach Entfernen des Nagels

Lit:    

DD: - Black heel (Einblutung) 2

- Friktionsmelanose

Engl: friction melanosis

Lit: Ann Dermatol. 2021 Dec;33(6):568-571. http://doi.org/10.5021/ad.2021.33.6.568

IHC: lösliche Adenylcyclase

Engl: soluble adenylyl cyclase (sAC)

Lit: Clin Exp Dermatol. 2015 Aug 20. http://doi.org/10.1111/ced.12730

Bed: experimentell

Prog: ungünstig

So: chondroides Melanom

Lit: Am J Dermatopathol. 2019 Oct 1. http://doi.org/10.1097/DAD.0000000000001542

Note: UV-Strahlung ist bei diesem MM-Subtyp kein wesentlicher Faktor.

So: - Melanom in einem Riesennävus

- lentiginöses Melanom

Engl: lentiginous melanoma

Def: langsam progressive Form des malignen Melanoms, meist in stark sonnengeschädigter Haut am Rumpf oder an den Extremitäten

Pa: - meist in situ mit geringem Risiko für Invasivität

- eine atypische Lentigo solaris oder ein junktionaler NZN können Vorläuferläsionen darstellen

- Schleimhautmelanom

Def: vom klinischen Typ her SSM oder NM mit Lokalisation an der Schleimhaut

Vork: sehr selten

Lok: Mundschleimhaut, Genitalschleimhaut, Nasenschleimhaut, Konjunktiven

DD: z. B. Amalgamtätowierung, Congenital Melanotic Macules of the Tongue, pigmentierte Bartholin-Zyste in der Vulvaregion

Note: Die Sonderform der Schleimhautmelanome wird nachfolgend nicht behandelt.

Lit:        

- amelanotisches Melanom 2

Def: meist farbloses, pigmentarmes noduläres Melanom

Urs: Dedifferenzierung der Tumorzellen mit Verlust der Fähigkeit, Melanin zu produzieren

DD: Depigmentierung durch Immunreaktion (s. unten: regressives Melanom)

DD: - Granuloma pyogenicum

- Kaposi-Sarkom

- Trauma

Lit: -    

- Dermatol Pract Concept. 2021 Oct 1;11(4):e2021137. http://doi.org/10.5826/dpc.1104a137

- Dermatol Pract Concept. 2022 Apr 1;12(2):e2022060. http://doi.org/10.5826/dpc.1202a60

- Dermatol Pract Concept. 2024 Jul 1;14(3). http://doi.org/10.5826/dpc.1403a208

- regressives Melanom

KL: Verdrängung der ursprünglichen Melanomanteile durch depigmentierte Areale

Aus: tumoröse Melanose

Engl: tumoral melanosis, nodular melanosis

Lit:  

Urs: Immunreaktion

So: totale Regression

- vor Eintreten einer Metastasierung

Vork: selten

- nach Eintreten einer Metastasierung

Vork: häufiger

Def: metastasiertes malignes Melanom ohne Primärtumor

Lit:  

- Halo-Melanom

Lit: - Clin Exp Dermatol. 2009 Aug;34(6):749-50. http://doi.org/10.1111/j.1365-2230.2008.03030.x

- G Ital Dermatol Venereol. 2020 Oct 21. http://doi.org/10.23736/S0392-0488.20.06727-9

- desmoplastisches neurotropes Melanom

Lok: sonnenexponierte Areale

Hi: fibröses Stroma mit spindelförmigen Zellen, die sich zu Nerven invasiv verhalten     5

Prog: meist indolent mit relativ niedriger Metastasierungsneigung

Gen: p75NGFR-Expression soll mit perineuraler Invasivität und schlechterer Prognose assoziiert sein

Lit: J Am Acad Dermatol. 2015 Mar 7. pii: S0190-9622(15)00091-2 (USA)

IHC: - positiv für N-Cadherin, SPARC und WT1; seltenere Expression von E-Cadherin

Lit: Am J Dermatopathol. 2013 Aug 22. [Epub ahead of print] (Spanien)

- positiv für S-100, aber häufig negativ für Melan-A und HMB-45

- positiv für p16, WT-1, SOX-10, Nestin und S100p (100% d. F.) und meist auch p75 (95% d. F.)

Lit: J Cutan Pathol. 2015 Dec 11. http://doi.org/10.1111/cup.12654

PT: CS (40 Pat.)

DD: - pigmentiertes Histiozytom

- desmoplastischer Nävuszellnävus in chronisch sonnengeschädigter Haut

Lit: Am J Dermatopathol. 2014 Aug;36(8):629-34 (USA)

IHC: - Melan A : positiv in 18 von 20 Fällen desmoplastischer Nävi und 2 von 10 Fällen desmoplastischer Melanome

- p75 : positiv in 10 von 10 Fällen desmoplastischer Melanome und schwach positiv in 11 von 20 Fällen desmoplastischer Nävi

- zelluläres Neurinom

Lit: Am J Dermatopathol. 2024 Sep 1;46(9):e79-e83. http://doi.org/10.1097/DAD.0000000000002770

- myxoides malignes Melanom

Vork: ältere Pat.

Hi: atypische spindelförmige Zellen, in ein myxoides/muzinreiches Stroma eingebettet

IHC: spindelförmige Zellen sind positiv für Protein S-100

Prog: ähnlich wie die des klassischen malignen Melanoms

Lit:  

- Ballonzellmelanom 11

Engl: balloon cell melanoma, histiocytoid melanoma

IHC: positiv für S-100 und HMB45

DD: - Nierenzellkarzinommetastase

IHC: negativ für HMB45

- Granularzelltumor

IHC: negativ für HMB45

- Xanthoma

Lit:  

- Siegelringzellen-Melanom

Engl: signet-ring cell melanoma

- bullöses Melanom

Hi: subepidermale, basiläre oder suprabasiläre Spaltbildung

CV: Blasenbildung macht die Ausmessung der Tumordicke problematisch.

Lit: Am J Dermatopathol. 2014 Jul 30. [Epub ahead of print] (international)

PT: CS (7 Pat.)

- verruköses Melanom

Engl: verrucous melanoma

DD: seborrhoische Keratose, Plattenepithelkarzinom

Lit: Dermatol Online J. 2019 Feb 15;25(2). pii: 13030/qt1m07k7fm

- spitzoides Melanom 2

Gen: - POT1-Mutationen (Telomer-Dysfunktion) und TERT-p-Mutationen (Telomerase Reverse Transkriptase)

- Fusionen der neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)

Vork: recht hohe Prävalenz von 21-29% beim spitzoiden Melanom (zum Vergleich: < 1% beim kutanen oder mukosalen und 2,5% beim akralen Melanom)

Lit: J Dtsch Dermatol Ges. 2020 Dec;18(12):1387-1393. http://doi.org/10.1111/ddg.14160_g

Lit: -    

- Clin Dermatol. 2024 Sep 10:S0738-081X(24)00179-2. http://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2024.09.010

- nävoides Melanom 23 2

Hi:     7 6 7 7

- primär dermales Melanom

Engl: primary dermal melanoma

Def: Melanomsubtyp, der sich auf die Dermis u./o. das subkutane Fettgewebe beschränkt und im histologischen Bild eine Metastase simuliert bei ausgesprochen guter Prognose

Lit: -      

- Acta Derm Venereol. 2016 Aug 23;96(6):840-1. http://doi.org/10.2340/00015555-2409

- J Am Acad Dermatol. 2024 Feb 22:S0190-9622(24)00401-8. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2024.01.082

- kleinzelliges Melanom

Engl: small cell melanoma

DD: Merkelzell-Karzinom

Lit:  

- Sebozyten-ähnliches malignes Melanom

Vork: extreme Rarität mit 3 publizierten Fällen bis 2015

Lit: Am J Dermatopathol. 2015 Nov;37(11):862-5. http://doi.org/10.1097/DAD.0000000000000275

- Melanom mit osteokartilaginärer Differenzierung

Vork: extrem selten

Lit:  

- undifferenziertes Melanom

Lit: Am J Dermatopathol. 2024 Jan 3. http://doi.org/10.1097/DAD.0000000000002622

- follikuläres malignes Melanom

Vork: extreme Rarität mit 9 publizierten Fällen bis 2016

Lit: Am J Dermatopathol. 2004 Oct;26(5):359-63

- syringotropes malignes Melanom

Vork: sehr selten

Lit:  

- melanozytär-epitheliale kutane Neoplasien / kombinierte kutane Tumore

Engl: melanocytic-epithelial cutaneous neoplasms

Def: sehr seltene Mischtumoren aus NMSC- und Melanomanteil

Lit: J Cutan Pathol. 2019 Jul 30. http://doi.org/10.1111/cup.13551

- Melanom (Ulkus) im Narbengewebe

Lit: Dermatol Online J. 2022 Jan 15;28(1). http:doi.org/10.5070/D328157073

- nested melanoma of the elderly

Hi: 6

- okuläres Melanom [Made available by Wellcome Images (www.wellcomeimages.org) under a Creative Commons BY-NC 4.0 license https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/)]

Syn: meist gleichgesetzt mit Aderhautmelanom (dann von Uvea, Iris oder Ziliarkörper ausgehend)

Note: Die Sonderform der okulären Melanome wird nachfolgend nicht behandelt.

- (malignes) Melanozytom

Syn: pigmentiertes epitheloides Melanozytom (PEM)

Engl: melanocytoma, pigmented epithelioid melanocytoma, human animal-type melanoma, borderline melanocytic melanoma, melanocytic tumor with inactivation of protein kinase A regulatory subunit-α (PRKAR1A)

Histr: Namensgebung durch Zembowicz et al. im Jahre 2004, Erstbeschreibung bei Patienten mit "epitheloidem Naevus bleu" und Carney-Komplex (Myxome, Pigmentläsionen, hormonelle Überfunktion)

Note: Eine Pigmentierung am Tränenkarunkel des medialen Augenwinkels kann ein früher Hinweis sein.

Lit: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Apr 16. http://doi.org/10.1111/jdv.16485

Etlg: Genomische Studien identifizierten verschiedene Varianten

- Aktivierung von mitogen-activated protein kinase pathway

- Inaktivierung vom PRKAR1a-Gen

- PRKAR1a-inactivated/Spitz fusion-associated PEMs

- PRKCB fusion-associated PEMs

Vork: - häufiger bei jüngeren Patienten (Kinder, Adoleszente, junge Erwachsene)

- auch bei Patienten mit vergleichsweise geringerer Neigung zur Entwicklung konventioneller Melanome, z.B. Spanier, Latinos, Afro-Amerikaner, Asiaten oder Perser

Pa: - meist de novo, gelegentlich assoziiert mit NZN vom Compound-Typ, dermalem oder kongenitalem Nävus  

- Sonnenexposition ist wahrscheinlich von untergeordneter pathogenetischer Relevanz

- Dignität: niedriggradig malignes Melanom (low-grade melanoma) mit metastatischem Potenzial

Lok: Manifestation an Schleimhäuten und im Genitalbereich ist möglich

HV: dunkel pigmentierter, blauschwarzer bis blau-gräulicher langsam wachsender Knoten

Prog: Neigung zu lymphogener Metastasierung (bis zu 50% d.F.) 2 , aber relativ seltener Fernmetastasierung (im Vergleich zum klassischen Melanom), deshalb insgesamt gut

Hi: - stark pigmentierte dermale melanozytäre Tumore, häufig mit Ausläufern entlang der Adnexstrukturen oder neurovaskulärer Strukturen bis in die Subkutis reichend 3

- häufig epidermale Hyperplasie oberhalb des Tumors, teils aber auch Nachweis einer "grenz zone" mit freiem Stratum papillare

- kohäsives blattartiges Wachstum im Zentrum und infiltratives Wachstum in der Peripherie

- 3 zelluläre Haupttypen

Etlg: - spindelzellig mit langen dendritischen Fortsätzen und geblähten Zellkernen

- kleinzellig epitheloid mit geblähten Zellkernen

- großzellig epitheloid mit großen Zellkernen und eosinophilen Makronukleoli, perinukleärer zytoplasmatischer Aufhellung und peripherer Randpigmentierung

- geringe mitotische Aktivität

IHC: meist Verlust der regulatorischen Untereinheit Typ 1 alpha der Proteinkinase A (R1alpha)

DD: maligner zellreicher blauer Nävus

Hi: durchgängig hochgradige zelluläre Atypien mit hoher mitotischer Aktivität, atypischen Mitosen, Tumornekrose

Prog: schlecht

Lit: -          

- Dermatol Pract Concept. 2020 Oct 26;10(4):e2020070. http://doi.org/10.5826/dpc.1004a70

- Pediatr Dermatol. 2021 Mar;38(2):492-493. http://doi.org/10.1111/pde.14395

- Ocul Oncol Pathol. 2017 Dec;4(1):57-60. http://doi.org/10.1159/000477734

- Case Rep Oncol. 2018 Jun 13;11(2):378-382. http://doi.org/10.1159/000490237

- Acta Derm Venereol. 2013 Jul 6;93(4):481-2. http://doi.org/10.2340/00015555-1507

- Am J Dermatopathol. 2022 May 3. http://doi.org/10.1097/DAD.0000000000002223

TNM: aktuelle TNM-Einteilung der AJCC von 2016: T , N , M

Allg: - erheblich verbesserte 5-JÜR für Pat. in den Stadien IIIA und IIIB (93% u. 83%) im Vergleich zum Stadium IIIC (69%)

- Tumorgröße im Lymphknoten (in mm) stellt entscheidenden prognostischen Faktor dar und Relevanz für die Wahl einer adjuvanten Therapie.

- Klinisch-pathologische Faktoren im Zusammenhang mit dem Tod durch ein dünnes (≤ 1,00 mm) Melanom: Todesfälle traten in einer Studie sechsmal häufiger bei Lokalisation an der Kopfhaut als am Rücken auf und sechsmal häufiger bei einer Dicke von 0,80-1,00 mm als bei einer Tumordicke <0,30 mm.

Lit: Br J Dermatol. 2019 Sep 28. http://doi.org/10.1111/bjd.18560

Web: Stadieneinteilung der AJCC von 2016: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Melanom/Melanom_Version_3/LL_Melanom_Kurzversion_3.1.

Lab: - Serum-Protein S-100

Ind: ab Stadium IB

Bed: - Marker für Fernmetastasierung (sensitiver als LDH), jedoch nicht verlässlich für lokoregionäre Filiae

Lit: Melanoma Res. 2009 Feb;19(1):31-5

- Frühmarker für Resistenzentwicklung auf Pharmakotherapie

Altn: - Leptin-Rezeptor

Bed: experimentell (je niedriger der Serumspiegel, desto fortgeschrittener das Melanom)

Lit: Exp Dermatol. 2013 Nov;22(11):748-9 (Japan)

- HGF (Hepatocyte Growth Factor)

Bed: experimentell (Aktivator des MAP-Kinase-Signalwegs)

Lit: Melanoma Res. 2016 Aug;26(4):354-60

- LDH (Tumormarker)

Eig: LDH ist ein intrazelluläres Enzym, das an der anaeroben Glykolyse beteiligt ist und in geringen Konzentrationen im Blut vorkommt. LDH wird in jedem Gewebe produziert, wodurch Zellschäden LDH in den Kreislauf abgeben. Die Ursachen für erhöhte LDH-Spiegel sind also vielfältig.

Ind: zusätzlicher prognostischer Marker bei Pat. mit V. a. bzw. Nachweis von lokoregionaler Metastasierung oder Fernmetastasierung

- ECP (Tumormarker)

Ind: zusätzlicher prognostischer Biomarker bei Patienten im Stadium IV

Bed: hohe Spiegel korrelieren mit schlechterer Prognose

Lit: BMC Cancer. 2019 Mar 7;19(1):207. http://doi.org/10.1186/s12885-019-5384-z

- Serum-MIA

CV: erhöhte Spiegel von S-100 und MIA finden sich insbes. auch bei gastrointestinalen Karzinomen (Kolon, Magen, Pankreas, Hepar, Galle)

Bed: Abfall des MIA-Serumspiegels soll mit Ansprechen auf Therapie korrelieren

Di: - präoperative Diagnostik

- klinische Kriterien

Merk: ABCD-Regel plus EPRU

Etlg: - Asymmetrie/Form

Bef: asymmetrisch, d. h. die eine Hälfte ist anders geformt als die andere Hälfte

- Begrenzung

Bef: - unregelmäßig/polyzyklisch

Urs: unterschiedliche Wachstumsgeschwindigkeit der Klone

- unscharf

Def: dunkle und hellere Hautstellen gehen übergangslos ineinander über

Urs: intraepidermale Einzelzellausbreitung = Randausläufer

- Colorit/Farbe

Bef: unterschiedliche Pigmentierung

Urs: verschiedene Klone

- Durchmesser/Größe und "Darkness" (dunkle Farbe)

Bef: Hautveränderung mit einem Durchmesser von > 6 mm

CV: keineswegs fixer Grenzwert (es gibt auch kleinere Melanome!)

Web: https://www.skincancer.org/skin-cancer-information/melanoma/melanoma-warning-signs-and-images/

- Entwicklung/Evolution

Engl: "evolving"

CV: früher stand das "E" für Erhabenheit/Elevation

Amn: Pigmentläsion hat sich dynamisch entwickelt.

- Patientenbesorgnis

- Regressionszonen

Bed: Ein ausgedehnter Befund geht mit einer Prognoseverschlechterung einher.

- Ugly duckling

Def: intraindividuell auffälliges, abweichendes (Pigment-)Muster

- kutane Sonographie

Meth: 20 MHz-Sonde

Engl: 20 MHz high-resolution b-scan ultrasound

Eig: - axiale Auflösung: ca. 50-80 Mikrometerm

- laterale Aulösung: ca. 200-300 Mikrometer

- Eindringtiefe: ca. 8-10 mm

Mat: - DUB 20-S (Fa. taberna pro medicum, Lüneburg, Deutschland)

- Dermascan C (Fa. Cortex Technology, Hadsund, Dänemark)

Bef: - Eingangsecho

Int: Summationsartefakt

Bed: der Epidermis grob entsprechend

Note: Für die Beurteilung der Epidermis werden experimentelle Scanner mit höheren Frequenzen (50-100 MHz) eingesetzt.

- echoreiche Dermis

- echoarme Subkutis

Bed: - Bestimmung der Tumordicke

Vor: Tumor (einschließlich des nicht zu diskriminierenden entzündlichen Begleitinfiltrats) darf das Korium nicht überschreiten.

Ind: präoperativ

Erg: meist echoarmer Tumorbezirk

CV: Die Tumordicke kann sonographisch größer als histologisch be-stimmt werden wegen: Schrumpfung des Gewebes durch die Exzision, Mitmessung des Entzündunginfiltrats, Mitmessung von NZN-Anteilen

Pos: gute Korrelation zwischen histologisch und sonographisch gemessener Tumordicke

Bed: Die Messung der sonographischen Tumordicke kann zur Festlegung des Exzisionssicherheitsabstands dienen. Die Methode liefert genauere Ergebnisse bei Tumordicken > 0,76 mm als bei dünneren MM.

Neg: keine Unterscheidung zwischen benigne und maligne möglich

- Bestimmung des Tumorvolumens und Visualisierung der Tumoroberfläche

Meth: Verrechnung serieller B-Scan-Bilder

- Differenzierung zwischen (pigmentierten) seborrhoischen Keratosen und malignen Melanomen

Bef: - Eingangsechoverstärkung

- posteriore Schallabschwächung/Schallschatten

Urs: Hyperkeratose und Papillomatose

CV: nicht: Kompaktheit der Hyperkeratose oder Akanthose

Int: Diese Befunde sprechen bei Vorliegen eher für eine seborrhoische Keratose und bei Fehlen eher für ein Malignes Melanom.

- Auflichtmikroskopie (ALM) 5

Engl: Epiluminescence microscopy

Mat: z. B. Heine Delta® 20 Dermatoskop

So: digitale Videomikroskopie

Mat: FotoFinder®, Visiomed®, Molemax®

Bed: Die Methodik kann eine sichere Unterscheidung von melanozytären und nichtmelanozytären Tumoren leisten. Die diagnostische Genauigkeit (relative diagnostische odds ratio) der ALM ist um ein Vielfaches höher als die Inspektion mit bloßem Auge. Allgemein scheint die ALM eher den negativ prädiktiven als den positiv prädiktiven Wert im Vergleich zur Inspektion mit bloßem Auge zu verbessern. Die sequentielle digitale ALM kann die frühzeitige Diagnostik maligner Melanome verbessern.

Etlg: - Für einen melanozytären Tumor spricht bes. ein retikuläres Pigmentmuster

- Für einen malignen melanozytären Tumor sprechen

- Pigmentnetzwerk

Bef: stark ausgeprägt mit erweiterten Maschen und unregelmäßig; partielle Aufhebung des retikulären Musters (strukturlose Bezirke/graue Regressionszonen)

CV: besonders suspekt ist ein inverses Netzwerk

Lit: J Am Acad Dermatol. 2020 May 21:S0190-9622(20)30949-X. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.05.080

- Pigmentierung

Bef: variabel/inhomogen/unregelmäßig, insbes. Vorliegen hellroter Schollen neben brauner Globuli und black dots

DD: hellrote Schollen (unscharf begrenz) beim MM nicht mit Lakunen (scharf begrenzt) beim Hämangiom verwechseln

- akzentuierte Follikelöffnungen

DD: nicht mit den bräunlichen pseudofollikulären Öffnungen bei seborrhoischen Keratosen verwechseln

- radiales Strömen

Engl: radial streaming

- Pseudopodien/zungenartige Randausläufer

- Gefäßpolymorphie mit linear-irregulärem Muster aus Mikrogefäßen

- weiße, sich kreuzende Streifen

DD: auch beim Histiozytom und Basalzellkarzinom vorkommend

Erg: Auswertung der Befunde mittels ABCD-Regeln der Dermatoskopie nach Stolz

Lit: Eur J Dermatol 1994; 4: 521-7

Meth: Auflichtmikroskopie

Int: MM-Verdacht bei einem Punktwert von 4,75-5,45 (bzw. > 5,45)

Folg: Exzision ab einem Wert von 4,75

Altn: engmaschige klinische Kontrollen

Bed: fragliche Praktikabilität wegen des hohen Rechenaufwands

Altn: - modifizierte Musteranalyse nach Pehamberger

Lit: J Invest Dermatol 1993; 100: 356-62

- Bewertungsmethode nach Menzies

Lit: Melanoma Res 1996; 6: 55-62

- 7-Punkte-Checkliste nach Argenziano

Lit: Arch Dermatol 1998; 134: 1563-70

- Dermatoskopiekriterien nach Kreusch

Bed: fragliche Praktikabilität wegen der hohen Kriterienzahl

Neg: - kein ausschließliches Merkmal für MM

- subjektiver Einfluss der Bewertung

- trainingsintensive Methode

- systematische Analyse erforderlich (z. B. computergestützt)

- Ganzkörperfotografie

- elektrische Impedanzspektroskopie

Mat: Nevisense®

- dreidimensionale Multispektraldatenanalyse

Mat: MelaFind®

- optische Kohärenztomografie (OCT)

Lit:  

- konfokale Laserscanning-Mikroskopie (RCM)

Bef: - pagetoide Einzelzellen

- pleomorphe Zellformen

- epidermale Unordnung

- atypische dendritische Zellen

- Nicht-abgegrenzte dermale Papillen

Lit: Acta Derm Venereol. 2022 May 10. http://doi.org/10.2340/actadv.v102.1105

- MicroRNA-Ratio

Lit: J Invest Dermatol. 2019 Aug 22. pii: S0022-202X(19)31788-9. http://doi.org/10.1016/j.jid.2019.06.126

- Gesamtdiagnostik

- Melanomchirurgie

Etlg: - Inzisionsbiopsie

Ind: ausnahmsweise bei

- V. a. ausgedehnte Lentigo maligna im Gesichtsbereich

Altn: Radiatio bei LMM statt primär chirurgischem Vorgehen

Ind: z. B. ältere Pat. mit erhöhten Operationsrisiken

Meth: Röntgenweichstrahltherapie

- Akrolentiginösem Melanom

- pigmentierten Schleimhautläsionen

Altn: histologisch kontrollierte Chirurgie (lückenlose Schnittrandhistologie) statt Einhaltung eines lateralen SA

- Exzisionsbiopsie (im Gesunden mit zunächst ca. 2 mm seitlichem SA, um die Lymphwege für eine eventuelle späterere SLND nicht zu zerstören)

Meth: Empfehlung zum finalen SA (des Nachresektats, welches in der Tiefe bei entsprechender anatomischer Lokalisation bis zur Faszie reichen sollte)

Ind: - In-situ-Melanom: 0,5 cm SA

Note: In der S3-Leitlinie von 2018 wird die Notwendigkeit einer Nachexzision nach Primärexzision in sano negiert.

Bed: umstritten, insbesondere von Histopathologen

Lit: Der Deutsche Dermatologe 2019; 67(3): 174-176

- TD bis 2 mm (oder V.a. invasives MM): 1 cm SA

- TD über 2 mm: 2 cm SA

Lit: J Am Acad Dermatol 2001; 45: 579-86

EbM: - Bisher gibt es keine gesicherten Daten zur prognostischen Bedeutung des Zeitpunkts einer erweiterten Exzision nach diagnostischer Exzision.

- Der laterale SA hat wahrscheinlich keinen wesentlichen Einfluss auf die Manifestation von Fernmetastasen bzw. die Gesamtüberlebensrate, sondern beeinflusst eher das Auftreten von lokoregionären Metastasen.

Lit: LL DDG

- Bislang existieren keine RCT zur Optimierung des SA bei Melanoma in situ oder MM > 4 mm TD, obgleich die Analyse von retrospektiven Daten einen SA von 2 cm für die letztgenannte Gruppe nahelegt.

- Histologie

CV: bei unklarer Klinik beschleunigte Histologie innerhalb von 5 Tagen

Etlg: - allgemeines Tumormuster

Bef: - Asymmetrie der Architektonik der Gesamtläsion

- unscharfe Begrenzung der lateralen intraepidermalen Tumoranteile

- fehlende Reifung der Tumorzellen in der Tiefe

- Aufsteigen von Einzelzellen (und ggf. Zellnestern) in höhere Epi-dermislagen

- Überwiegen von pagetoiden Einzelzellen ("Klarzellen") gegenüber Zellnestern

- Variabilität der Zellnester in Form und Größe sowie Konfluenzneigung

- Anordnung vorhandener Zellnester in unregelmäßigen Abständen zueinander

- Zytomorphologie

Bef: - große Zellkerne mit fehlender Größenabnahme zur Tiefe hin

- Kern- und Zellatypien

- atypische Mitosen

- weitere Kriterien

Bef: - unregelmäßige fleckförmige Verteilung des Melanins im Tumor

- Fibrose als Regressionszeichen

- solare Elastose

- Nachweis von Plasmazellen

Merk: "asymmetrisch, atypisch, aufsteigend, allein"

Erg: Der histologische Befund soll über folgende Kriterien Auskunft geben: MM-Typ, Tumordicke, Clark-Level, Ulzeration, Regression, Mitoserate, Einbruch in Lymph-, Blutgefäße oder Perineuralscheiden, Assoziation zu melanozytärem Nävus, Mikrosatelliten

IHC: - Protein S-100

Bed: - unspezifischer Melanommarker

- Protein S-100 scheint eine vom Nachweisverfahren abhängige, aber von der Tumordicke und vom Lymphknotenstatus unabhängige prognostische Determinante der krankheitsfreien Überlebenszeit bei MM zu sein

Lit: Melanoma Res 1999; 9: 557-67

Neg: ca. 50% falsch-positive Ergebnisse als Metastasierungsmarker im Sinne stattgefundener Metastasierung

Urs: z. B. neurologische Störungen beim Pat. ("Entmarkungsprozesse")

- HMB45

Pos: Vorteile bei der Spezifität

Bsp: Differenzierung zwischen MM und nodalen Nävi

Neg: Sensitivität von (nur) ca. 67-93%

- Tyrosinase

Vork: ca. 94% d. F.

- Melan A/MART-1

Vork: ca. 88%

- MAGE-3

Vork: ca. 44%

- Ki-67-Index

Def: Proliferationsmarker

Bed: Ein erhöhter Index korreliert mit einer schlechteren Prognose.

- Microphthalmia Transkriptions-Faktor (Mitf)

Lit: Melanoma Res. 2015 Dec;25(6):496-502 (USA)

Erg: erhöhte Expression am Primarius korreliert mit negativem SLN und besserer Prognose

- L-type amino acid transporter 1 (LAT1)

Lit: Melanoma Res. 2015 Oct;25(5):399-405 (Japan)

Bed: negative Prognose

- Auswahl weiterer Marker

Bsp: SM5-1, Survivin, Bcl-2, MIB-1, Beta1-Integrin, Annexin-VII, ALCAM/CD166, Metallothionein, gp 100

- Molekularpathologische Diagnostik (am Paraffinmaterial, möglichst von Gewebe aktueller Metastasen)

Ind: ab Stadium IIIB

Etlg: - BRAF

- NRAS

- c-kit

Ind: akrolentiginöses Melanom oder Schleimhautmelanom

- lokoregionäre Lymphknoten

Meth: - klinische Untersuchung/Palpation

- sonographische Untersuchung

Ind: ab Stadium IB

Meth: - 7,5 MHz

- farbkodierte Duplexsonographie

Bef: Malignitätskriterien:

- Durchmesser > 3 cm

- Länge-Breite-(Solbiati-)Index < 2 (statt > 2)

- runde, kugelige Form (statt längsoval)

- scharf begrenzt (statt teils unscharf, teils scharf)

- fehlender oder asymmetrischer Randsaum (statt schmalem Randsaum)

- inhomogen echoarmes Zentrum (statt homogen echoreich)

- fehlender oder asymmetrischer Hilus (statt zentral)

CV: Systemische Chemotherapie oder Radiatio verändern das Reflexmuster der LK-Metastasen in Richtung eines vermehrt echogenen Binnenmusters.

- Sentinel-Lymphknotendissektion (SLND)

- elektive Lymphknotendissektion (ELND)

Engl: elective lymph node dissection

Def: prophylaktische Ausräumung einer Lymphknotenregion ohne vorhergehenden Nachweis einer Mikro- oder Makrometastase

Bed: obsolet wegen des fehlenden Nachweises eines prognostischen Vorteils für die Pat. und wegen postoperativer Komplikationen

- Fernmetastasen-Suche

Ind: Mit Ausnahme der LK-Sonographie stellen die weiteren u. g. Verfahren keine diagnostischen Routineverfahren bei asymptomatischen Pat. mit Primärdiagnose eines MM dar.

Note: Bei Haut-, LK- oder Fernmetastasen bei unbekanntem (okkultem) Primarius wird die Suche nach dem extrakutanen Primärmelanom nicht empfohlen.

Meth: - periphere LK-Sonographie

Ind: Basisdiagnostikum ab Stadium IB

- Schnittbildgebung Ganzkörper ohne Kopf (PET/Computertomografie, Computertomografie, MRT)

Ind: ab Stadium IIC

Note: favorisiert wird das PET/Computertomografie

- MRT Kopf

Ind: ab Stadium IIC

- Röntgen des Thorax

Ind: - kein Routine-Diagnostikum mehr

- Pat. mit V. a. oder Nachweis von Fermetastasen (Stadium IV)

- Sonographie des Abdomens inkl. Becken und Retroperitoneum

Ind: - kein Routine-Diagnostikum mehr

- Pat. mit V. a. oder Nachweis von Fermetastasen (Stadium IV)

- Knochenszintigraphie / Skelettszintigraphie

Ind: - kein Routine-Diagnostikum mehr

- Pat. mit V. a. (Knochenschmerzen) oder Nachweis von Fermetastasen (Stadium IV)

SS: - Die Schwangerschaft hat keinen signifikanten Einfluss auf den Verlauf des MM.

- MM während der SS müssen exzidiert werden.

Folg: - postpartale Untersuchung der Plazenta auf Metastasen

- regelmäßige Kontrollen des Neugeborenen

Prog: Nach der Ära der Polychemotherapie kann durch die moderne Immuntherapie je nach Studienanalyse auch für Patienten im fernmetastasierten Stadium eine 5-JÜR von bis zu 41% prognostiziert werden (mit der Chance auf langfristige komplette Remissionen und Rezidivfreiheit)

Th: - Exzision des Primärtumors mit entsprechendem SA und regelmäßige Nachuntersuchungen 3

Bed: Der primäre SA ist ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben und das Metastasierungsrisiko, sondern vermeidet Lokalrezidive.

Co: Radiatio

Mat: vorzugsweise schnelle Elektronen

Meth: fraktionierte Radiatio mit ca. 2 cm SA

Dos: 5x/Woche 1,8-2,5 Gy (Gesamtdosis: 50-70 Gy)

Ind: - makroskopischer Resttumor (R2-Situation)

- mikroskopischer Resttumor (R1-Situation)

- Z.n. Resektion desmoplastischer MM ohne entsprechenden Sicherheitsabstand zwecks lokaler Tumorkontrolle

Co: Thermoradiotherapie

Def: Kombination aus Hyperthermie plus Radiatio

Bed: experimentell

Aus: Radiatio als primäre Therapieoption beim primären LMM

Ind: ältere Pat. mit ungünstiger Tumorlokalisation (insbes. im Gesichtsbereich)

Mat: schnelle Elektronen oder konventionelle Röntgenstrahlen in Weichstrahltechnik

- adjuvante Therapie des MM

- Beobachtung

- Pembrolizumab

Ind: - Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen (s. unten)

- Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms in den Tumorstadien IIB, IIC oder III nach vollständiger Resektion bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen

- Nivolumab

Ind: - Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom (s. unten)

Note: Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt.

- Monotherapie bei Erwachsenen zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion

- Dabrafenib (plus Trametinib)

Ind: - Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (s. unten)

- in Kombination mit Trametinib zur adjuvanten Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion

- mRNA-Vakzine, personalisiert

Co: zusammen mit Anti-PD-1-Immuntherapie (PD1/mRNA-Kombinationstherapie)

Bed: signifikante Verbesserung des rückfallfreien Überlebens

Appl: alle 3 Wochen bis zu einer Gesamtmenge von 9 Dosen (Phase II-Studie)

- Interferon-alpha

CV: seit 2020 nicht mehr verfügbar

EbM: MA

Erg: IFN-alpha für adjuvante Therapie senkt die Rezidivrate sowohl in hohen als auch niedrigen Dosen signifikant, während die Gesamtüberlebenszeit offenbar nicht verlängert wird.

Ind: ab Stadium II bzw. allenfalls noch bei SLND-negativen Patienten

Note: IFN "kann" angeboten werden.

Dos: - Niedrigdosistherapie: IFN-alpha 3x3 Mio I.E./Woche s.c. für 18 Monate

Altn: - verlängerte Gabe (24 Monate, 60 Monate)

- pegyliertes IFN

Phar: Bitte registrieren / anmelden

- Hochdosistherapie (verschiedene Protokolle)

Bed: obsolet

Bsp: 20 Mio I.E./qm i.v. als Kurzinfusion (5x/Woche) für 4 Wochen, dann 10 Mio I.E./qm s.c. (3x/Woche) für 48 Wochen (11 Monate)

Neg: hohe Toxizität, zahlreiche Therapieabbrecher

- neoadjuvante Therapie des metastasierten Melanoms

Bed: noch nicht allgemein etabliert, aber gute Chancen auf komplette Remission und komplette Rezidivfreiheit (Stand: Sommer 2021)

Allg: Therapiezeitraum von 8-12 Wochen

Stoff: Ipilimumab

Dos: 1 mg/kg KG

Co: Nivolumab

Note: höhere Rezidivraten bei der zielgerichteten Therapie

- Therapie bei lokoregionalen Filiae (Satelliten- und In-transit-Metastasen)

Lit:  

Etlg: - physikalische Therapieformen

- Exzision

Bed: GS bei lokoregionalen Metastasen mit Perspektive einer R0-Resektion

Hi: 5

- Radiatio

Ind: Inoperabilität oder makroskopische Tumorreste (R2-Situation) oder bei unzureichendem SA

Bed: 2. Wahl nach Exzision, Indikation zurückhaltend stellen, da keine Besserung des rezidivfreien Überlebens und Gesamtüberlebens und hohe Nebenwirkungsgefahr (Lymphödeme)

- Kryotherapie, Elektrokoagulation, Kürettage

- Laser

Mat: meist CO2-Laser

- photodynamische Therapie

- regionale Hyperthermie

Co: Chemotherapie oder Radiatio

- Lokaltherapie mit Externa oder injizierbaren Substanzen

- lokale Chemotherapie

Stoff: z. B. Cisplatin/Epinephrin intraläsional

So: Elektrochemotherapie

Stoff: Bleomycin oder Cisplatin

- Lokaltherapie mit obligaten Kontaktallergenen (DCP, DNCB)

Appl: als Pinselung 1x/Woche

Dos: langsam ansteigend bis z. B. 2%

Co: Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Lit: Exp Dermatol. 2016 Jul;25(7):553-4 (USA)

Lit: - J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Jun 19. http://doi.org/10.1111/jdv.14422

- J Am Acad Dermatol. 2020 Apr 11. pii: S0190-9622(20)30563-6. http://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.04.023

- IL-2

Appl: intraläsional

- Imiquimod 5%

Wirk: lokale Immuntherapie

Co: - IL-2 intraläsional

- gepulster Farbstoff-Laser

Lit: Br J Dermatol 2005; 152: 376-7

- Cidofovir

Appl: intraläsional

Bed: experimentell

- rGM-CSF

Engl: Recombinant granulocyte-macrophage colony stimulating factor

Appl: periläsionale intrakutane Injektionen im Bereich von Hautmetastasen

Bed: experimentell

- Extremitätenperfusion

Engl: isolated limb perfusion (ILP)

Ind: MM-Pat. mit multiplen, nicht oder nur unzureichend resezierbaren Satelliten- oder In-transit-Metastasen einer Extremität

Bed: GS bei multiplen (> 5) In-transit-Metastasen, die auf Arm oder Bein beschränkt sind

Stoff: Melphalan

Def: Zytostatikum (Alkylans)

Phar: Bitte registrieren / anmelden

Co: Hyperthermie (ca. 42-43°C)

Meth: sequentiell, d. h. Hyperthermie gefolgt von normothermer ILP mit Melphalan

- Weitere, nicht-medikamentöse Therapie bei regionärem Lymphknotenbefall

- radikale Lymphadenektomie

Ind: Stadium III

CV: - Bei einem maximalen Metastasendurchmesser zwischen 0,1 und 1 mm kann eine komplettierende Lymphknotendissektion angeboten werden (weitere Risikofaktoren sind zu berücksichtigen).

- Bei einem maximalen Metastasendurchmesser über 1 mm sollte eine komplettierende Lymphknotendissektion angeboten werden.

- Bei einem maximalen Metastasendurchmesser unter 0,1 mm kann auf eine komplettierende Lymphknotendissektion verzichtet werden.

Co: adjuvante Radiatio

Bed: kein Überlebensvorteil nach radikaler Lymphadenektomie

- Radiatio

Ind: - Inoperabilität

Co: ggf. chirurgische oder hypertherme Tumormassenreduktion vor Radiatio

- Operation mit mikroskopischen Tumorresten (R1-Resektion)

- adjuvant bei 3 befallenen LK oder Kapseldurchbruch oder Größe der LK-Metastase über 3 cm

- Therapie des fernmetastasierten Melanoms

- Exzision

Bed: GS bei solitären Organmetastasen (ZNS, Lunge, Leber), Perspektive einer R0-Resektion und des Ausbleibens gravierender funktioneller Defizite

Ind: - solitäre Organmetastasen oder Option kompletter Metastasektomie

Wirk: Reduktion der Tumorlast

- symptomatische Filiae

Bsp: neurologische Ausfälle bei Hirnmetastasen, Ileus bei Darmmetastasen, frakturgefährdete Knochenmetastasen

Wirk: palliativ

- medikamentöse Therapie

Ind: Neben (multiplen) Fernmetastasen gelten als Indikationen inoperable Rezidivtumoren und inoperable regionäre LK-Metastasen.

Etlg: - Signaltransduktionsinhibitoren (zielgerichtete Systemtherapie)

- Anti-B-RAF / Anti-BRAF

Syn: selektive B-RAF-Kinase-Hemmer

Wirk: - Hemmung der Serin/Threonin-Kinase B-RAF

- schneller Wirkeintritt ("Tumor-Debulking")

Ind: Die Kombinationstherapie aus BRAF- und MEK-Inhibitor stellt aktuell den Standard der zielgerichteten Therapie dar. Diese ist insbes. bei rasch progredienten Patienten und Kontraindikationen gegenüber der Immuntherapie indiziert.

Vor: Nachweis der Punktmutation V600 bei B-RAF (Austausch von Valin gegen Glutaminsäure am Codon 600) aus Lymphknoten-Filiae, evtl. auch aus Organmetastasen oder Hochrisiko-Melanomen

Vork: ca. 40-50% d.F. (V600E-Mutation in ca. 85% d. F., V600K-Mutation in ca. 15% d. F.)

Neg: Die Resistenzentwicklung gegenüber BRAF-Inhibitoren im Verlauf (nach einigen Monaten) ist sehr hoch. Eine Lösung dieses Problems könnte die Kombination mit MEK-Inhibitoren (Mitogen-aktivierte Proteinase) darstellen oder eine Stat3-gerichtete Therapie.

Note: Die Resistenzentwicklung kann durch Unterbrechung der Therapie potentiell reversibel sein.

Stoff: - Vemurafenib

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Ind: Monotherapie von erwachsenen Patienten mit BRAF-V600 Mutation-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom

Co: Cobimetinib

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Def: MEK-Inhibitor

Bed: Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um mehr als 5 Monate durch die Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie mit Vemurafenib

Altn: Weitere MEK-Inhibitoren neben Cobimetinib sind Trametinib, Pimasertib und Binimetinib.

- Dabrafenib

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NW: geringere dermale Toxizität (im Vergleich zu Vemurafenib), aber häufiger Temperaturanstiege / Fieber

Co: Trametinib = GSK1120212 (zugelassene Kombination seit September 2015)

Def: MEK-Kinase-Hemmer

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Bed: Ansprechrate von ca. 20% (FDA-Zulassung für diese Kombination 2014)

NW: plötzliche und erhebliche D-Dimer-Erhöhung im Plasma (kasuistisch)

Lit: J Dermatol. 2019 Feb 5. http://doi.org/10.1111/1346-8138.1479

Bed: Kombination Dabrafenib plus Trametinib: 34% Gesamtüberleben nach 5 Jahren, 19% progressionsfreies Überleben nach 5 Jahren

- Encorafenib

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Ind: in Kombination mit Binimetinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

Bed: derzeit stärkster BRAF-Inhibitor

Co: Binimetinib

Def: MEK-Kinase-Hemmer

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Wirk: bestes medianes Gesamtüberleben von allen Kombinationen

Co: Kombinierte Gabe von BRAF-Inhibitor und MEK-Inhibitor:

Zus: - reduzierte NW an SCC und Keratoakanthomen im Vergleich zu den Einzelsubstanzen

- Verzögerung der Resistenzentwicklung durch 2 Angriffspunkte im MAPK-Signalweg und dadurch verlängertes Ansprechen

- Gabe kann nach Therapiepausen erneut erwogen werden

- Wirksamkeit auch bei Hirnmetastasen

- MEK-Inhibitoren (s. oben)

- c-kit-Inhibitor

Vor: Nachweis einer c-kit-Mutation (im Exon 9, 11, 13 oder 17)

Vork: meist bei Schleimhautmelanomen oder akrolentiginösen Melanomen (in max. 1/4 d.F. vorhanden)

Stoff: - Imatinib

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Dos: 400 mg/Tag

Lit: Acta Derm Venereol. 2020 Dec 7. http://doi.org/10.2340/00015555-3715

- Nilotinib

- Dasatinib

- Immuntherapie / Checkpoint-Inhibitoren

- Anti-CTLA-4

Syn: Anti-CD152

Allg: Der zytotoxische T-Lymphozyten-Rezeptor (CTLA-4) bindet Moleküle der B7-Familie, welche T-Lymphozyten supprimieren. CTLA-4-Antikörper führen damit zu einer T-Zell-Aktivierung. Die immunmodulatorische Wirkung soll unabhängig vom Mutationsstatus des Gens BRAF erfolgen.

Stoff: - Ipilimumab

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Bed: Nach erfolglosen Jahrzehnten seit Juli 2011 das erste Medikament in der EU, welches für die Therapie von bereits vorbehandelten erwachsenen Patienten mit nicht operablen oder metastasierten Melanomen zugelassen ist und die Überlebenszeit verlängern kann (1-JÜR 39%, 2-JÜR 24%). In Deutschland anfangs second line (Vemurafenib: first line); im Oktober 2013 hat die EMA den Indikationsbereich aber erweitert und Ipilimumab als first-line-Medikament im Stadium IV zugelassen . Das Ansprechen war in ersten Studien mit ca. 10% recht niedrig (in späteren Studien allerdings über 30%), aber häufig langfristig. Ein Langzeit-Ansprechen von mehreren Jahren ist auch ohne Erhaltungstherapie beobachtet worden. Mit der Entwicklung weiterer Substanzen wird Ipilimumab derzeit eher nicht mehr als first-line-Medikament eingesetzt.

Note: - Ein Testverfahren zur Identifizierung von Pat., die auf Ipilimumab mit Wahrscheinlichkeit ansprechen, existiert bislang nicht. Das anfängliche Metastasenwachstum (Pseudoprogression) durch Entzündung erschwert die Beurteilung des klinischen Ansprechens.

- Ein hohes Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR ≥ 4) vor Ipilimumab-Gabe soll mit einem schlechten Gesamtüberleben assoziiert sein.

Lit: Br J Dermatol. 2015 Sep 6. http://doi.org/10.1111/bjd.14155 (Frankreich)

Dos: - Induktionsphase mit 4 Gaben von 3 mg/kg i. v. (90 min) alle 3 Wochen

- 10 mg/kg (nicht zugelassen in Deutschland)

Lit: Melanoma Res. 2012 Jun;22(3):263-70

Erg: 3 Pat. (ca. 10%) mit komplettem Ansprechen über mehr als 3 Jahre

NW: meist Diarrhoe oder andere GI-Symptome, insbes. Induktion von Autoimmunphänomenen (Autoimmun-Colitis, ferner Befall von Haut, Leber, Uvea und Hypophyse möglich), Exantheme (auch DRESS), aseptische Meningitis, granulomatöse Entzündung des ZNS

- Tremelimumab

NW: v. a. Autoimmunkolitis mit Diarrhoe, ferner Hypophysitis, Hepatitis, Iridozyklitis

Note : Die autoimmunologischen NW sollen mit dem Therapieansprechen korrelieren.

Lit: J Dtsch Dermatol Ges. 2011 Apr;9(4):277-86

- Anti-PD-1 und Anti-PD-1L

Note: PD = programmed death (anti-programmed death receptor antibodies and anti-programmed death ligand antibodies)

Bed: neuer "Standard" / neue Kontroll-Therapie im Stadium IV (Stand: 2016)

Stoff: - Nivolumab

Note: Zulassung in Deutschland Sommer 2015 als First-line-Zulassung unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus

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- Pembrolizumab

Eig: humanisierter monoklonaler Ak, der die Interaktion zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert

Note: erste FDA-Zulassung von Anti-PD-1 (9/2014)

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Dos: 2 mg/kg alle 3 Wochen (i.v. über 30 min)

Bed: - 5-JÜR von 34% bei vorbehandelten Pat. im Stadium IV

- 5-JÜR von 41% bei therapienaiven Pat. im Stadium IV

Note: In der hohen Dosierung von 10 mg/kg KG alle 2 Wochen mit deutlich weniger NW und statistisch signifikant deutlich weniger schweren NW als Nivolumab in der Standard-Dosierung von 3 mg/kg KG alle 2 Wochen

- Atezolizumab

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- Spartalizumab

Pos: - relativ milde Autoimmunphänomene im Vergleich zu Ipilimumab, teils aber auch schwere Autoimmunphänomene in diversen Organen (auch spätmanifest noch 1 Jahr nach Absetzen des Medikaments möglich)

- verbessertes progressionsfreies und Gesamtüberleben im Vergleich zu Ipilimumab

- geringere Nebenwirkungs- und Therapieabbruchrate als unter der zielgerichteten Therapie (BRAF- und MEK-Inhibitoren)

- hohe Ansprechrate insbes. beim desmoplastischen Melanom

- protektive Wirkung gegenüber der Entwicklung von Hirnmetastasen beim fortgeschrittenen Melanom

Lit: Melanoma Res. 2020 Dec;30(6):580-589. http//doi.org/10.1097/CMR.0000000000000700

- Anti-LAG-3 = Relatlimab

Wirk: Stimulation der antitumorösen Immunantwort durch Rekonstitution der Effektorfunktion erschöpfter T-Zellen

Co: Nivolumab

Lit: N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34. http://doi.org/10.1056/NEJMoa2109970

- Onkolyse / onkolytische Virusimmuntherapie

Stoff: Talimogen Laherparepvec (T-VEC)

Def: genetisch verändertes Herpes simplex-Virus Typ 1, das sich selektiv in Tumorzellen repliziert, den Zelltod einleitet und eine systemische antitumorale Immunantwort induziert

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Ind: Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem, lokal oder entfernt metastasiertem Melanom (Stadium IIIB, IIIC und IVM1a) ohne Knochen-, Hirn-, Lungen- oder andere viszerale Beteiligung

Appl: intraläsional in kutane, subkutane oder nodale Läsionen, die sichtbar, tastbar oder per Sonografie nachweisbar sind über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten

Dos: Anfangsdosis von 1 Million IE, 2. Injektion nach 3 Wochen mit 100 Millionen IE, dann alle 2 Wochen (Injektionsvolumen max. 4 ml bzw. adaptiert an Läsionsgröße)

Note: häufig erst Progression vor klinischem Ansprechen

Co: Pembrolizumab

- Monochemotherapie

Stoff: - Dacarbazin (DTIC)

Bed: GS unter den Chemotherapeutika und Standard bei nicht BRAF- oder c-KIT-mutierten Melanomen; bislang hat sich keine andere Mono- oder Polychemotherapie der Behandlung mit Dacarbazin als überlegen erwiesen. Ansprechrate von nur ca. 10% d.F., medianes Gesamtüberleben 9,7 Monate.

Wirk: Methylierung der DNA

NW: Nausea und Emesis

Prop: Antiemetika (5-HT3-Rezeptorantagonisten) vorab

Dos: 850-1200 mg/qm i.v. an Tag 1 alle 21-28 Tage

Altn: 250 mg/qm i.v. an den Tagen 1-5 alle 21-28 Tage

- Temozolomid

Phar: Bitte registrieren / anmelden

Def: liquorgängige DTIC-Vorstufe mit spontanem (nicht-enzymatischem) Zerfall in den aktiven Metaboliten MTIC

Ind: zerebrale Filiae

Wirk: Methylierung der DNA

Pos: - orale Applikation

- niedrigere Hepatotoxizität als DTIC

- bislang kein Budd-Chiari-Syndrom berichtet

Neg: - mögliche Resistenz durch hohe Aktivität der Alkyltransferase

- erhöhtes Risiko für Lymphopenie (im Vergleich zu Dacarbacin)

Lit: Melanoma Res. 2013 Jul 20. [Epub ahead of print]

PT: MA

Eig: - praktisch 100% Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe (nach 60 min)

- HWZ von ca. 100 min

- sehr gute Liquorgängigkeit

- vorwiegend gastrointestinale Elimination

Dos: 150-200 mg/qm/Tag p.o. an den Tagen 1-5 alle 28 Tage

NW: Nausea, Emesis, eher geringe Myelotoxizität

WW: selten

Erkl: keine hepatische Metabolisierung und keine Plasmaeiweißbindung

- Fotemustin

Def: Zytostatikum aus der Gruppe der Nitrosoharnstoffe

Pos: gute Liquorgängigkeit

Ind: zerebrale Filiae

Dos: 100 mg/qm i.v. an den Tagen 1, 8, 15, dann 5 Wochen Pause (nach Initialzyklen), Wiederholung alle 3 Wochen

NW: - Myelosuppression

Man: oft mit 4-6 Wochen Verzögerung

Folg: 5 Wochen Pause nach Initialzyklen

- mäßiggradig emetogen

Prop: Antiemetika-Gabe empfohlen

- Polychemotherapie (Auswahl)

Note: höhere Ansprechraten unter Polychemotherapie, jedoch keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens

Etlg: - BHD-Schema

Pos: rel. gut verträgliches Polychemotherapieprotokoll

Stoff: - BCNU (Carmustin)

- Hydroxyurea

- DTIC

- CarboTax-Schema

Stoff: - Carboplatin

- Paclitaxel

- GemTreo-Schema

Stoff: - Gemcitabin

- Treosulfan

- DVP-Schema

Stoff: - DTIC

- Vindesin

- Cisplatin

- BOLD-Schema

Stoff: - Bleomycin

- Dacarbazin (DTIC)

- Vincristin

- CCNU = Lomustin

- Radiatio

Bed: GS bei schmerzhaften und/oder statikgefährdenden Knochenmetastasen

Wirk: - Reduktion von Schmerzen und Funktionseinschränkungen

Bsp: - Lebermetastasierung mit Kapselspannungsschmerz

- Lungenmetastasierung mit Kompression eines Bronchus

- Knochenstabilisierung

- Hemmung des Fortschreitens der Metastasierung

Note: Dieses Argument gilt auch für asymptomatische Pat.

Ind: - Hirnmetastasen

Lok: meist supratentoriell, selten zerebellär

KL: Kopfschmerzen, Wahrnehmungsstörungen u. a.

Kopl: Meningeosis carcinomatosa

Th: intrathekal MTX, danach Radiatio

Meth: - Ganzhirnbestrahlung

Ind: multiple Filiae und Lebenszeiterwartung von > 3 Monaten

- stereotaktische Radiatio

Ind: solitäre Hirnfiliae

Altn: Operation

CV: Adjuvante Ganzhirnbestrahlung ist obsolet.

Altn: systemische medikamentöse Therapie analog den Empfehlungen bei Filiarisierung in andere viszerale Organe, da die Blut-Hirn-Schranke bei Hirnmetastasen nicht intakt ist

- Knochenmetastasen

Kopl: Spinalkanalkompressionssyndrom

Ät: 80% d. F. durch epidurale ossäre Metastasen

Vork: 5% d. F. von Wirbelsäulen-Filiae

Lok: meist thorakal

KL: Rückenschmerzen als Frühsymptom

Bed: oft der Myelopathie vorangehend

Kopl: pathologische Frakturen

Co: Bisphosphonate oder Denosumab

- Lebermetastasen

Meth: stereotaktische Bestrahlung

Altn: Ablations-, Infusions-, Perfusions- und/oder Embolisationsverfahren

- Ganzkörperhyperthermie und Thermoablation mittels Radiofrequenztherapie

- Nachsorge

Ind: - Stadium IA

Meth: - körperliche Untersuchung: alle 6 Monate in den Jahren 1-3, 1x/Jahr in den Jahren 4-10

- Lymphknotensonografie: entfällt

- Tumormarker S-100B: entfällt

- weitere Bildgebung: entfällt

- Stadium IB-IIB

Meth: - körperliche Untersuchung: alle 3 Monate in den Jahren 1-3, alle 6 Monate in den Jahren 4-10 (optional nur 1x/Jahr in den Jahren 6-10)

- Lymphknotensonografie: alle 6 Monate in den Jahren 1-3 (korrektes pathologisches Staging mittels SLND vorausgesetzt, sonst wie Stadium IIc)

- Tumormarker S-100B: alle 3 Monate in den Jahren 1-3

- weitere Bildgebung: entfällt

- Stadium IIC-IV (R0 reseziert)

Meth: - körperliche Untersuchung: alle 3 Monate in den Jahren 1-5, alle 6 Monate in den Jahren 6-10

- Lymphknotensonografie: alle 3 Monate in den Jahren 1-3, alle 6 Monate in den Jahren 4 u. 5

- Tumormarker S-100B: alle 3 Monate in den Jahren 1-3, alle 6 Monate in den Jahren 4 u. 5

- weitere (Schnitt-)Bildgebung: alle 6 Monate in den Jahren 1-3

- Anschlussmaßnahmen durch die Sozialversicherungsträger

Ind: Anschluss an die Akutbehandlung von kutanen Malignomen

Etlg: - Anschlussheilbehandlung (AHB)

- Anschlussrehabilitation (AR)

- Anschlussgesundheitsmaßnahmen (AGM)

- Rehabilitationsmaßnahmen in entsprechenden Fachkliniken

  

Artikelinhalt

Abbildungen

  Nävusassoziiertes malignes Melanom Melanoma in situ Superfiziell spreitendes Melanom, TD 0,3 mm Superfiziell spreitendes Melanom, TD 0,4 mm Superfiziell spreitendes Melanom, TD 0,6 mm Superfiziell spreitendes Melanom, TD 1,5 mm Superfiziell spreitendes Melanom, TD 2 mm noduläres malignes Melanom, Scan 1 noduläres malignes Melanom, Scan 2 desmoplastisches Melanom desmoplastisches Melanom, Scan 2 nävoides Melanom nävoides Melanom, Scan 2 Melanom assoziiert mit kongenitalem NZN Melanomprogression, modifiziert nach N Engl J Med 2015,373(20),1926-36 Melanom aus kongenitalem Compound-Nävus, TD 0,6 mm, Rücken Melanom aus kongenitalem Compound-Nävus, TD 0,6 mm, Rücken Melanom mit Nävusrest rechts Melanoma in situ, Schulterregion Melanoma in situ, Schulterregion Melanoma in situ, Oberarm Melanoma in situ, Oberarm Melanoma in situ, teilregressiv, Rücken Melanoma in situ, teilregressiv, Rücken Melanoma in situ, teilregressiv, Hals Melanoma in situ, teilregressiv, Hals Melanoma in situ, teilregressiv, Brust Melanoma in situ, teilregressiv mit sog. Peppering, Brust 2 Melanoma in situ, teilregressiv, Brust, Fall 2 Melanoma in situ assoziiert mit NZN, Brust Melanoma in situ assoziiert mit NZN, Brust Melanoma in situ, Rücken Melanoma in situ, Rücken 2 Melanoma in situ, Rücken, Fall 2 Melanoma in situ, Rücken, Fall 3 Melanoma in situ, Rücken, Fall 3 Melanoma in situ assoziiert mit NZN, Scapula Melanoma in situ assoziiert mit NZN, Scapula akrolentiginöses Melanoma in situ akrolentiginöses Melanoma in situ 5 Melanoma in situ, Unterschenkel 4 Melanoma in situ, SSM-Typ 4 Melanoma in situ, SSM-Typ, Fall 2 Melanom, SSM, Rücken, TD 0,25 mm Melanom, SSM, Rücken, TD 0,25 mm Melanom, SSM, Unterschenkel, TD 0,3 mm Melanom, SSM, Unterschenkel, TD 0,3 mm Melanom, SSM, Rücken, TD 0,3 mm Melanom, SSM, Rücken, TD 0,3 mm 2 Melanom, SSM, Rücken, TD 0,3 mm, Fall 2 Melanom, SSM, Rücken, TD 0,3 mm, Fall 3 Melanom, SSM, Rücken, TD 0,3 mm, Fall 3 Melanom, SSM, Oberarm, TD 0,4 mm Melanom, SSM, Oberarm, TD 0,4 mm Melanom, SSM, Unterschenkel, TD 0,4 mm Melanom, SSM, Unterschenkel, TD 0,4 mm Melanom, SSM, Rücken, TD 0,4 mm Melanom, SSM, Rücken, TD 0,4 mm Melanom, SSM, Abdomen, TD 0,43 mm Melanom, SSM, Abdomen, TD 0,43 mm Melanom, SSM, Brust, TD 0,5 mm Melanom, SSM, Brust, TD 0,5 mm Melanom, SSM, Oberschenkel, TD 0,5 mm Melanom, SSM, Oberschenkel, TD 0,5 mm Melanom, SSM, Flanke, TD 0,5 mm Melanom, SSM, Flanke, TD 0,5 mm Melanom, SSM, Schulter, teilregressiv, 0,5 mm Melanom, SSM, Schulter, teilregressiv, 0,5 mm 2 Melanom, SSM, Schulter, teilregressiv, TD 0,5 mm, Fall 2 Melanom, SSM, Wade, TD 0,51 mm Melanom, SSM, Wade, TD 0,51 mm Melanom, SSM, Rücken, TD 0,6 mm Melanom, SSM, Rücken, TD 0,6 mm Melanom, SSM, Unterschenkel, TD 0,6 mm Melanom, SSM, Unterschenkel, TD 0,6 mm Melanom, SSM, Brust, TD 0,68 mm Melanom, SSM, Brust, TD 0,68 mm Melanom, SSM, Rumpf, TD 0,7 mm Melanom, SSM, Rumpf, TD 0,7 mm Melanom, SSM, Außenknöchel, TD 0,7 mm Melanom, SSM, Außenknöchel, TD 0,7 mm Melanom, SSM, Rücken, TD 0,9 mm Melanom, SSM, Rücken, TD 0,9 mm 2 Melanom, SSM, Rücken, TD 0,9 mm, Fall 2 Melanom, SSM, präaurikulär, TD 0,95 mm Melanom, SSM, präaurikulär, TD 0,95 mm Melanom, SSM, Rücken, TD 1,1 mm Melanom, SSM, Rücken, TD 1,1 mm Melanom, SSM, Unterschenkel, TD 1,6 mm Melanom, SSM, Unterschenkel, TD 1,6 mm Melanom, SSM, Knöchel, TD 1,7 mm Melanom, SSM, Knöchel, TD 1,7 mm Melanom, SSM, teilregressiv, Brust, TD 1,35 mm Melanom, SSM, teilregressiv, Brust, TD 1,35 mm Melanom, SSM, gluteal, TD 1,6 mm Melanom, SSM, gluteal, TD 1,6 mm Melanom, SSM, Kopfhaut, TD 1,6 mm Melanom, SSM, Kopfhaut, TD 1,6 mm Melanom, SSM, sekundär nodulär, Rücken, TD 1,9 mm Melanom, SSM, sekundär nodulär, Rücken, TD 1,9 mm Melanom, SSM, Oberarm, TD 2,5 mm Melanom, SSM, Oberarm, TD 2,5 mm Melanom, SSM, Oberschenkel, TD 2,6 mm Melanom, SSM, Oberschenkel, TD 2,6 mm Melanom, SSM, Abdomen, TD 2,8 mm Melanom, SSM, Abdomen, TD 2,8 mm Melanom, SSM, Unterarm, nach Kryotherapie, TD 0,6 mm Melanom, SSM, Unterarm, nach Kryotherapie, TD 0,6 mm Melanom, SSM, Schulter, TD 0,5 mm Melanom, SSM, Schulter, TD 0,5 mm 14 Melanom, SSM, regressiv, Brust, TD 1,13 mm 5 SSM, Fall 1 4 SSM, TD 0,5 mm, Fall 2 7 SSM, sekundär nodulär, Fall 2 5 SSM, teilregressiv Melanom, SSM, sekundär nodulär, TD 1,85 mm Melanom, SSM, sekundär nodulär, TD 1,85 mm Melanom, SSM, sekundär nodulär, ulzeriert, weitgehend amelanotisch, TD 1,8 mm Melanom, SSM, sekundär nodulär, ulzeriert, weitgehend amelanotisch, TD 1,8 mm Melanom, SSM, sekundär nodulär, ulzeriert, Unterarm, TD 2,25 mm Melanom, SSM, sekundär nodulär, ulzeriert, Unterarm, TD 2,25 mm Melanom, SSM, sekundär nodulär, Unterarm, TD 3,0 mm Melanom, SSM, sekundär nodulär, Unterarm, TD 3,0 mm Melanom, SSM, sekundär nodulär, Rücken, TD 1,9 mm, Level III Melanom, SSM, sekundär nodulär, ulzeriert, Unterschenkel, TD 2,5 mm Melanom, SSM, sekundär nodulär, weitgehend amelanotisch, TD 3,5 mm Melanom, SSM, sekundär nodulär, TD 5,0 mm Melanom, SSM, prätibial, TD 0,3 mm, Level II Melanom, SSM, TD 0,59 mm, Level II Melanom, NMM, Rücken, TD 2,3 mm Melanom, NMM, Rücken, TD 2,3 mm Melanom, NMM auf papillomatösem NZN, TD 2,3 mm Melanom, NMM, TD 3,0 mm Melanom, NMM, TD 3,0 mm 3 noduläres malignes Melanom 10 noduläres malignes Melanom, Fall 2 7 noduläres malignes Melanom, Fall 3 partiell thrombosiertes Angiom, Rumpf Melanom, nodulär, ulzeriert, polypoid, TD 8,0 mm Melanom, LMM, Wange, TD 0,2 mm Melanom, LMM, Wange, TD 0,2 mm Melanom, LMM, Wange, TD 0,3 mm Melanom, LMM, Wange, TD 0,3 mm Melanom, LMM, nävusassoziiert, TD 0,4 mm Melanom, LMM, nävusassoziiert, TD 0,4 mm Melanom, LMM, teilregressiv, Rücken, TD 0,5 mm Melanom, LMM, teilregressiv, Rücken, TD 0,5 mm Melanom, LMM, Schläfe, TD 0,5 mm Melanom, LMM, Schläfe, TD 0,5 mm Melanom, LMM, Wange, TD 0,6 mm Melanom, LMM, Wange, TD 0,6 mm Melanom, LMM, sekundär nodulär, Ohrläppchen, TD 0,68 mm Melanom, LMM, sekundär nodulär, Ohrläppchen, TD 0,68 mm Melanom, LMM, Ohrhelix, TD 0,55 mm Melanom, LMM, Ohrhelix, TD 0,55 mm Melanom, LMM, Unterschenkel, TD 0,55 mm Melanom, LMM, Unterschenkel, TD 0,55 mm Melanom, LMM, suborbital, TD 1,2 mm Melanom, LMM, suborbital, TD 1,2 mm Melanom, LMM, Ohrhelix, TD 1,5 mm Melanom, LMM, Ohrhelix, TD 1,5 mm Melanom, LMM, Kopfhaut, TD 2,1 mm Melanom, LMM, Kopfhaut, TD 2,1 mm Melanom, LMM, Wange, TD 2,5 mm Melanom, LMM, Wange, TD 2,5 mm Melanom, LMM, Oberkopf, TD 0,3 mm Melanom, LMM, Wange, TD 0,93 mm 3 Melanom, LMM, Oberschenkel, TD 0,35 mm Melanom, akrolentiginös, TD 0,5 mm Melanom, akrolentiginös, TD 0,5 mm Melanom, akrolentiginös, TD 0,55 mm Melanom, akrolentiginös, TD 0,55 mm 6 akrales Melanom 5 akrales Melanom, Fall 2 kapilläres Angiom, Zehenbeere 4 subunguales Hämatom, Großzehe 2 subunguales Hämatom, Kleinzehe Hämatom, subungual, Ausgangsbefund Hämatom, subungual, post Kürettage subungualer Nävuszellnävus ethnische subunguale Lentigo Black heel 2 Black heel subkorneale Hämorrhagie, Fußsohle subkorneale Hämorrhagie, Fußsohle Melanom der Schleimhaut, Conjunctiva bulbi Melanom, amelanotisch, ulzeriert, Unterschenkel, TD 1,75 mm Melanom, amelanotisch, ulzeriert, Unterschenkel, TD 1,75 mm spitzoides amelanotisches, papillomatös gewachsenes, dermales malignes Melanom, TD 3,6 mm spitzoides amelanotisches, papillomatös gewachsenes, dermales malignes Melanom, TD 3,6 mm spitzoides amelanotisches, papillomatös gewachsenes, dermales malignes Melanom, TD 3,6 mm, Abb. 2 Melanom, amelanotisch, ulzeriert Trauma mit Epithelnekrose und Hämorrhagie, Unterschenkel Trauma mit Epithelnekrose und Hämorrhagie, Unterschenkel Melanom, regressiv, ulzeriert, Unterschenkel, TD 2,5 mm Melanom, regressiv, ulzeriert, Unterschenkel, TD 2,5 mm Melanom, desmoplastisch, TD 1,8 mm Melanom, desmoplastisch, TD 1,8 mm Melanom, desmoplastisch, TD 3,3 mm Melanom, desmoplastisch, TD 3,3 mm Melanom, desmoplastisch, ulzeriert, Wange, TD 4,8 mm 5 desmoplastisches malignes Melanom 11 Ballonzellmelanom Melanom, spitzoid, TD 0,7 mm Melanom, spitzoid, TD 0,7 mm Melanom, spitzoid, TD 0,3 mm Melanom, SSM, spitzoid, TD 0,4 mm Melanom, nävoid, Unterbauch, TD 0,69 mm, Level III Melanom, nävoid, Unterbauch, TD 0,69 mm, Abb. 1 Melanom, nävoid, Unterbauch, TD 0,69 mm, Abb. 2 Melanom, nävoide Sonderform, Abb. 1 Melanom, nävoide Sonderform, Randbereich, Abb. 2 Melanom, nävoide Sonderform, IHC, Melan A, Abb. 3 Melanom, nävoid, aus kongenitalem NZN, Unterarm, TD 1,3 mm Melanom, nävoid, aus kongenitalem NZN, Unterarm, TD 1,3 mm 2 Melanom, nävoid, Rücken, TD 0,3 mm 7 Melanom, nävoid 6 Melanom, nävoid, Fall 2 7 Melanom, nävoid, Fall 3 7 Melanom, nävoid, dermal, Fall 4 6 nested melanoma of the elderly okuläres Melanom, Courtesy of Melanie Yeneralski, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust pigmentiertes epitheloides Melanozytom pigmentiertes epitheloides Melanozytom 2 Melanozytom im Sentinel-LK, HE 3 Melanozytom T-Klassifikation des Primärtumors beim Melanom nach AJCC 2016 N-Klassifikation des Primärtumors beim Melanom nach AJCC 2016 M-Klassifikation des Primärtumors beim Melanom nach AJCC 2016 Melanoma in situ Melanom, amelanotisch, ulzeriert Melanom, LMM, Wange, TD 0,93 mm Melanom, SSM, prätibial, TD 0,3 mm, Level II Melanom, SSM, TD 0,59 mm, Level II Melanom, SSM, sekundär nodulär, Rücken, TD 1,9 mm, Level III Melanom, inverses Pigmentnetzwerk 3 Melanom, LMM, Wange, 0,93 mm, Wunde kutane Melanommetastasen 5 kutane Melanommetastase MAP-Kinase-Signalweg mit Inhibitoren Immun-Checkpoint-Blockade, Melanom Immunmodulation-Optionen mit Zielstrukturen der T-Zelle

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